世界上本沒有神藥。
但這幾年大出風(fēng)頭的一款抗癌藥，卻被全球癌癥病人封了神。
神藥乃PD-1抑制劑，一種腫瘤免疫治療新藥。
不同于手術(shù)、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細(xì)胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。
這是一場范式革命級(jí)別的治療思維變化，可謂最近十年，腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破：
徹底打破了傳統(tǒng)的癌癥治療模式，針對(duì)多種腫瘤都有效果（比如肝癌，肺癌，胃癌、黑色素瘤），有效率更高，副作用更小，患者5年生存期率實(shí)現(xiàn)了數(shù)倍的提升。
甚至有些患者實(shí)現(xiàn)了臨床治愈！
尤其是發(fā)病率高，5年生存率差的肺癌，生存率從5%提高到了15%。
這些臨床數(shù)據(jù)所反映的，是腫瘤治療史上最大的進(jìn)步。
最著名的是美國前總統(tǒng)卡特的例子，90多歲的老頭，得了黑色素瘤，還轉(zhuǎn)移到了腦部和肝臟，極度高危。
這種情況往常就是送回家，好吃好喝伺候著等死。
不過，經(jīng)過PD-1抑制劑+放療方案，卡特奇跡般的治愈了，全身腫瘤消失。
以往，國人都是仰望海外的醫(yī)學(xué)高科技，像看科幻小說一樣目睹國外的醫(yī)學(xué)進(jìn)步，想吃國外先進(jìn)藥更是像做賊一樣搞地下工作。
但就在這一領(lǐng)域，中國史無前例的走在世界前列，而PD-1新藥的中國進(jìn)程，將極大影響許多A股藥企未來的收入結(jié)構(gòu)。
熊市不研究，牛市徒悲傷，我們今天就研究下這款神奇的抗癌藥。
照例，本文將分為三部分，分別是：
1、追擊：中國生物藥軍團(tuán)
2、轉(zhuǎn)折：從莆田到諾貝爾
3、生意：未來之路在何方
下面進(jìn)入正文：
1
追擊：中國生物藥軍團(tuán)
目前已上市的PD-1抑制劑，最廣為人知的是O藥和K藥。
O藥，是百時(shí)美施貴寶（BMS）旗下的Opdivo歐狄沃（納武利尤單抗注射液）。
K藥，是默沙東（MSD）旗下的Keytruda可瑞達(dá)（帕博利珠單抗）。
“OK藥”廣為人知，但鮮為人知的是2014年上市以來，他們可怕的銷售增長曲線和銷售體量。
O藥2015銷售收入為9.42億美金，2018Q3銷售收入達(dá)到50.2億美金；
K藥2015銷售收入為5.66億美金，2018Q3銷售收入達(dá)到49.3億美金；
乖乖，光是Q3，就是100億美刀，兩款藥一年差不多要賣1000億人民幣。
你可知道，A股西藥研發(fā)投入前三強(qiáng)——恒瑞、復(fù)星、科倫，2017年?duì)I收加起來才不過434億人民幣。
在今年的6月和7月，CFDA接連批準(zhǔn)了OK藥上市申請(qǐng)，開啟國內(nèi)免疫腫瘤治療時(shí)代。
更讓人欣喜的是，OK藥國內(nèi)上市價(jià)格不僅低于美國和日本，甚至比香港還低，是目前全球最低價(jià)。
不合常理啊。
向來宰人不見血的洋鬼子，這是開啟了賢者模式，訪貧問苦送溫暖？
No，從來沒有什么救世主。
正如《國富論》的基本精神，要讓老百姓吃得起救命藥，要靠為了發(fā)財(cái)而結(jié)合在一起的科技和資本，市場這只看不見的手會(huì)指引這種利己心去促進(jìn)藥價(jià)走低，社會(huì)得益。
尤其是來自中國的科技和資本。
2018年12月20日，君實(shí)生物的PD-1抑制劑JS001（特瑞普利單抗注射液）通過CFDA優(yōu)先審評(píng)批準(zhǔn)上市，獲批適應(yīng)癥為黑色素瘤。
僅過了8天，信達(dá)生物的PD-1抑制劑IBI-308（信迪利單抗注射液）用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤獲得批準(zhǔn)上市。
PD-1抑制劑還有恒瑞醫(yī)藥（600276）的卡瑞利珠單抗、百濟(jì)神州的替雷利珠單抗，都是差不多今年4-8月提交的上市申請(qǐng)，如果按照目前藥審的工作效率，2019年獲批板上釘釘。
明年將形成“四英戰(zhàn)OK”的局面。
你也許還未意識(shí)到這背后的份量。
PD-1抑制劑是一種單抗，是生物類似藥，大白話說就是生物藥的“仿制藥”。
但此仿藥非彼仿藥。
與生物藥相對(duì)的是化學(xué)藥，比如我們?nèi)粘ＹI的頭孢、止痛藥之類的西藥，藥物說明書上會(huì)印有該藥的分子式。
這些分子式一般簡單明確，分子量小。
來源：網(wǎng)絡(luò)
生物藥的分子量就大的多了，結(jié)構(gòu)也比化學(xué)藥復(fù)雜太多，所以生物藥分子式“仿制”不可能精確到一模一樣，但他們?cè)诘鞍踪|(zhì)基礎(chǔ)的氨基酸序列上與“原研藥”是一致的。
差別主要是因?yàn)椴煌瑥S家擁有不同的細(xì)胞株和生產(chǎn)工藝，最后的成品在糖鏈以及雜質(zhì)比例上與原研藥有所差異。
但是經(jīng)過嚴(yán)格的品質(zhì)、藥理、毒理甚至臨床試驗(yàn)，與原研藥在療效上并無差別。
在生物藥領(lǐng)域，并沒有嚴(yán)格意義上的原研藥，大家都是針對(duì)某一特定靶點(diǎn)研究藥物，沒有什么先來后到之說。
正因?yàn)榇?，生物藥的仿制難度也很大，尤其是對(duì)于單抗類藥物來說，仿制過程幾乎相當(dāng)于一次重新研發(fā)。
實(shí)際上，別說研發(fā)，就連制造工藝門檻都高聳入云，縱觀全世界，其實(shí)也沒幾家藥企在做、能做。
不過，這不包括中國。
目前，國內(nèi)有一大批企業(yè)的PD-1/PD-L1抑制劑正處在臨床不同階段。
來源：米內(nèi)網(wǎng)
按照中國人的一貫套路，只要上手開干，管你多大難度，就是能懟到過剩。
不遠(yuǎn)的將來，這款世界最前沿的抗癌藥，被打到白菜價(jià)也不是不可能。
當(dāng)然，厲害了我的國是一方面，作為投資者還是要保持頭腦清醒。
白菜價(jià)可不意味著企業(yè)沒錢賺嗎？
這些醫(yī)藥企業(yè)里面都是高級(jí)知識(shí)分子，腦子比誰都好使，他們難道是集體搞慈善來了？
當(dāng)然不是。
大家不惜一切的搞研發(fā)，是基于兩點(diǎn)考慮：
1、搶適應(yīng)癥；
因?yàn)镻D-1算是真正的抗癌“萬精油藥”，全球幾百個(gè)臨床試驗(yàn)一字排開。
干啥？試驗(yàn)新的適應(yīng)癥啊。
適應(yīng)癥不斷拓寬，意味著一藥多吃。
2、聯(lián)合用藥；
PD-1單獨(dú)使用，除了對(duì)霍奇金淋巴瘤效果超好外，卻對(duì)大多數(shù)人的無效，主要是藥物應(yīng)答率偏低（10%~25%），但可以利用其激活免疫系統(tǒng)的原理，聯(lián)合其他藥物增加抗癌效果。
這就有意思了，打個(gè)不恰當(dāng)?shù)谋扔?，好比皇帝翻嬪妃牌子?/span>
那誰誰誰家的藥，活這么好，今晚陪寢！
捏著其他藥的命門，這是要收買路財(cái)吶。
古往今來，你可曾聽說過哪款藥敢收過路費(fèi)的？PD-1可是人類藥物史上曠古絕今的奇才。
所以說它不僅是跨時(shí)代的，更是極具商業(yè)價(jià)值的抗腫瘤藥物。
這兩點(diǎn)考慮的具體情形，君臨將在后面詳細(xì)闡述，但相信很多人對(duì)PD-1所代表的腫瘤免疫治療到底是什么，從何而來，演變成如此格局充滿疑惑。
就讓我們回到100多年前一位醫(yī)生的診室，從一堆泛黃的病歷本中說起，看人類是如何站在一個(gè)又一個(gè)巨人肩膀上越看越遠(yuǎn)的。
2
轉(zhuǎn)折：從莆田到諾貝爾
1890年，那是美國的“鍍金時(shí)代”。
在自由女神的注視下，一船船的歐洲移民正在從推推搡搡的甲板上跳下，登陸這片充滿希望的大地。
移民們給美洲大陸不僅帶來了充沛的人力資源、資本技術(shù)，也帶來了致命的槍炮、細(xì)菌、病毒，在大規(guī)模滅絕印第安原住民的同時(shí)，也為這里的醫(yī)生們提供了豐富的臨床實(shí)踐案例。
不遠(yuǎn)處的紐約醫(yī)院，一名從耶魯畢業(yè)的年輕醫(yī)生剛經(jīng)歷了一場讓他既難過又無能為力的事。
他接診的一位年僅17歲的金發(fā)少女，在他眼睜睜的注視下，很快因惡性細(xì)胞肉瘤的轉(zhuǎn)移痛苦的離世。
這是他獨(dú)立行醫(yī)以來送別的第一位病人，也讓他認(rèn)識(shí)到生命的脆弱、醫(yī)學(xué)的無力、癌癥的神秘。
作為一名立志懸壺濟(jì)世的醫(yī)者，這位名叫科利的年輕人決定將醫(yī)治腫瘤作為他的行醫(yī)方向。
一個(gè)陰雨天的午后，科利正在翻閱他導(dǎo)師留下的病歷。
一份7年前的離奇病歷引起了他的注意。
該病歷記錄了一個(gè)名叫弗雷德的德國移民的就診過程：
1880年秋天，弗雷德的左臉耳朵前面的地方出現(xiàn)了一個(gè)紅色的小腫塊，并逐漸長成雞蛋大小。
和科利剛死去那位病人的腫瘤類型一樣。
一年后，科利的導(dǎo)師切除了這個(gè)腫瘤，但三個(gè)月后，腫瘤復(fù)發(fā)，醫(yī)生再一次對(duì)腫瘤進(jìn)行切除。
兩年后，腫瘤再一次復(fù)發(fā)，由于多次手術(shù)，這次手術(shù)效果不佳，腫瘤已經(jīng)感染并伴有潰瘍，而且還出現(xiàn)了高燒、紅斑癥狀。
丹毒癥狀 | 來源：網(wǎng)絡(luò)
醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，弗雷德這是得了丹毒，由化膿鏈球菌感染引發(fā)。
當(dāng)時(shí)沒有抗生素，只有隔離病人，并向上帝祈禱，希望他能自己扛過去
上帝真的顯靈了，感染的同時(shí)，弗雷德的腫瘤隨之縮減，并奇跡般的消失了。
這個(gè)病例深深的震撼了科利，為了求證，他來到當(dāng)時(shí)德國人普遍居住的紐約曼哈頓下東區(qū)，挨家挨戶尋找這個(gè)脖子上應(yīng)該有疤的弗雷德。
還真找到了這位健康、沒癌癥的德國人。
除了弗雷德，科利還找到了47例類似的病例，而且查找以前的文獻(xiàn)資料，他還發(fā)現(xiàn)，在1853年和1866年，都曾經(jīng)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)類似的感染令患者腫瘤消退的病例。
這啟發(fā)了科利：
感染能令腫瘤消退，是不是可以故意制造感染來治療癌癥呢？
說干就干。
科利首個(gè)試驗(yàn)對(duì)象是個(gè)病得無可救藥的意大利人，抱著死馬當(dāng)活馬醫(yī)的心理，他開始嘗試直接給患者注射活的化膿鏈球菌！
要知道，那個(gè)沒有抗生素的時(shí)代，丹毒是很容易致命的。
這個(gè)意大利人也是個(gè)幸運(yùn)兒，在接受不同劑量反復(fù)注射后，他的腫瘤在24小時(shí)之內(nèi)就開始縮小。
最后竟完全康復(fù)了。
肉瘤不斷縮小的意大利人 | 來源：網(wǎng)絡(luò)
在這之后的年月里，科利又用類似的方法治好了上百名患者。
為了更安全，還改進(jìn)了配方，使用了滅活的鏈球菌和沙門氏菌誘導(dǎo)感染，
這就是日后著名的“科利毒素”。
現(xiàn)在看，科利毒素?zé)o非是人感染鏈球菌后，免疫系統(tǒng)被重新激活，在攻擊鏈球菌的同時(shí)，一并把癌細(xì)胞給收拾了。
鍍金時(shí)代的美國，雖說不上十分現(xiàn)代化，但紐約城都通上了電，自動(dòng)化的大工廠處處可見，摩天大樓鱗次櫛比，也算是進(jìn)入科學(xué)昌明的時(shí)代。
科利毒素制備沒有標(biāo)準(zhǔn)化（濃度，有效成分），治療的步驟也沒有標(biāo)準(zhǔn)化（劑量，治療間隔時(shí)間），而且還治死過人。
當(dāng)然，更關(guān)鍵的是沒有一套令人信服的理論，去解釋科利毒素為什么有效。
科利，在主流醫(yī)學(xué)圈里，更像是紐約的莆田醫(yī)生。
這也不能全怪主流醫(yī)學(xué)圈，當(dāng)時(shí)別說致癌理論，人類對(duì)免疫理論的認(rèn)知都還很初級(jí)。
遺憾的是當(dāng)時(shí)并沒有雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，在實(shí)踐領(lǐng)先于理論時(shí)，紐約醫(yī)學(xué)圈子也沒有及時(shí)來一場真理標(biāo)準(zhǔn)的大討論，無法證明毒素是否真正有效。
科利開啟的腫瘤免疫治療之光就此黯淡。
幾十年后，腫瘤免疫治療才被一個(gè)神奇的雙螺旋重新照亮。
1953年，DNA分子雙螺旋結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，生命科學(xué)研究進(jìn)入全新的分子生物學(xué)時(shí)代。
DNA雙螺旋和其發(fā)現(xiàn)者 | 來源：網(wǎng)絡(luò)
腫瘤免疫治療就此進(jìn)入了思想和技術(shù)層面范式革命的前夜。
70年代，澳大利亞科學(xué)家Burnet在他學(xué)術(shù)生涯最后的時(shí)光里，完善了他的“腫瘤免疫監(jiān)視”假說。
他站在進(jìn)化論的高度，系統(tǒng)論證了免疫系統(tǒng)清除有潛在癌變風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞的合理性和各種證據(jù)。
這是腫瘤免疫學(xué)第一個(gè)重要理論。
簡單來說，這個(gè)理論提示了后來的科學(xué)家，癌癥之所以發(fā)生，就是因?yàn)榘┘?xì)胞逃脫了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，讓免疫系統(tǒng)把癌細(xì)胞誤認(rèn)為是正常的身體細(xì)胞。
那么癌癥是如何逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視呢？
時(shí)間進(jìn)入90年代，一位名叫艾利森的美國科學(xué)家會(huì)告訴你，是“剎車”。
艾利森和本庶佑 | 來源：網(wǎng)絡(luò)
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論早已證明，人類的免疫系統(tǒng)極其強(qiáng)大，具備幾乎無限的模式識(shí)別能力，一旦免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了人體沒有的化學(xué)物質(zhì)，會(huì)迅速啟動(dòng)，而且通過各種方式殺滅、吞噬、分解之。
這不僅包括細(xì)菌病毒，也包括癌細(xì)胞。
但免疫系統(tǒng)也不能時(shí)時(shí)都處在啟動(dòng)狀態(tài)，不然，過度活躍的免疫系統(tǒng)會(huì)讓人患上自身免疫疾病。
比如過敏性鼻炎、Ⅰ型糖尿病、紅斑狼瘡等等。
艾利森就發(fā)現(xiàn)了人體重要的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞上一個(gè)叫CTLA-4蛋白，正好是一個(gè)“剎車”，用于調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活躍度。
那么破壞這個(gè)剎車，重新激活免疫系統(tǒng)，就成了新藥設(shè)計(jì)的一個(gè)靶點(diǎn)。
但根據(jù)這個(gè)靶點(diǎn)研發(fā)的新藥卻有較大問題，其本質(zhì)上和科利毒素沒有區(qū)別。
雖然人的免疫系統(tǒng)被激活了，但正常的人體細(xì)胞同時(shí)也被過度活躍的免疫系統(tǒng)誤傷。
嚴(yán)重的副作用使得多數(shù)患者無法挺過療程。
這不跟痛苦的化療一樣了么，殺敵八百、自傷一千。
但艾利森的思路，卻是從分子生物學(xué)層面，啟發(fā)了后來的藥物研究者：
CTLA-4和類似的靶點(diǎn)必將是腫瘤治療十分有潛力的新方向。
這為腫瘤免疫治療開啟了一個(gè)新時(shí)代。
就在那幾年，日本科學(xué)家本庶佑發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)另一個(gè)“剎車”，也是本文的主角——PD-1。
兩個(gè)剎車有什么不同嗎，乍一看好像沒有。
但一位華人科學(xué)家陳列平發(fā)現(xiàn)了跟PD-1配對(duì)的另一個(gè)蛋白質(zhì)——PD-L1。
很多種類的癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生PD-L1，用來識(shí)別和結(jié)合PD-1，給免疫系統(tǒng)剎車。
我們來看一副圖：
CTLA-4和PD-1這兩個(gè)剎車，松開后者的剎車，并不像前者那樣簡單粗暴——全面激發(fā)免疫細(xì)胞。
他是讓癌癥部位的免疫細(xì)胞正常工作。
也就是說，阻止癌細(xì)胞伸出的罪惡觸角——PD-L1與PD-1結(jié)合，就將過去由腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫不正?；謴?fù)正常。
這種“正常化”的機(jī)制讓根據(jù)PD1這個(gè)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物更有針對(duì)性，療效也更好，副作用可控。
用術(shù)語來說，就是免疫反應(yīng)可以是高度特異的，完全有可能在不損傷或很少損傷自身組織的條件下來治療腫瘤。
這就意味著臨床價(jià)值更高，也呼應(yīng)了君臨在前文提出的觀點(diǎn)：
PD1極具商業(yè)價(jià)值。
艾利森、本庶佑、陳列平的工作，是并駕齊驅(qū)的三駕馬車，共同開啟了人類腫瘤免疫治療的新時(shí)代。
但令人遺憾的是，2018年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了艾利森和本庶佑，唯獨(dú)遺忘了陳列平。
陳列平 | 來源：網(wǎng)絡(luò)
3
生意：未來之路在何方
從2018年開始的資本寒冬，凍碎了無數(shù)“改變世界”的夢。
在低溫環(huán)境下，資本們過熱的大腦重新聯(lián)機(jī)在線，算力飆升，目清眼亮，對(duì)項(xiàng)目挑挑揀揀，吹毛求疵。
融資難，融資貴。
二級(jí)市場那邊，更是如喪考妣，醫(yī)藥板塊疊加政策影響還成了黑天鵝亂入的是非之地。
怪就怪在PD-1的研發(fā)和臨床進(jìn)程卻如火如荼，資本和技術(shù)一窩蜂往里沖。
海水和火焰，這種分裂，似乎更能說明PD-1前途無量。
但投資者還是要理性，這并不是一門能吃大鍋飯的生意。
下面，君臨結(jié)合本文第一部分提出的兩點(diǎn)考慮，展開來說。
1、搶適應(yīng)癥
在美國市場上，回溯2014年就已上市的OK藥銷售數(shù)據(jù)，我們可以清晰的得出結(jié)論：
新適應(yīng)癥的獲批，是藥物銷量大幅提升的第一推動(dòng)力。
以O(shè)藥為例：
2015年3月，獲FDA批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌二線治療，當(dāng)年二季度的銷售額增速一度高達(dá)305%；
2016年11月，獲FDA批準(zhǔn)用于頭頸鱗癌二線治療，當(dāng)年四季度銷售額漲幅達(dá)42.4%；
O藥獲批的適應(yīng)癥 | 來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
另一款K藥，也呈現(xiàn)同樣的特征。
由于起步早，美國市場上PD-1抑制劑的適應(yīng)癥幾乎被OK藥瓜分殆盡，市場格局已定。
反觀國內(nèi)市場，2018年算是元年，整個(gè)市場剛起步，格局待定。
雖然OK藥已在美國獲批多種適應(yīng)癥，但到了咱們的地盤，他們也得跟國內(nèi)企業(yè)一道，老老實(shí)實(shí)一塊做臨床試驗(yàn)。
這樣的話，大家就差不多站到一個(gè)起跑線了。
根據(jù)目前OK藥和國內(nèi)四強(qiáng)的臨床布局，可以看出一些端倪：
中國PD-(L)1單抗臨床進(jìn)展梳理 | 來源：insight，申萬宏源研究
根據(jù)NCCR統(tǒng)計(jì)，美國患病最多的前四位癌種為乳腺癌、肺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌，合計(jì)占比 44%。
相應(yīng)的，國內(nèi)為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌，合計(jì)占比超50%。
仔細(xì)看上圖，很明顯，針對(duì)國內(nèi)的癌癥譜系的臨床布局，洋和尚的經(jīng)念得不一定比本土和尚好。
就拿大師兄恒瑞和二師兄百濟(jì)神州來說，雖然他們的PD-1上市進(jìn)度慢于君實(shí)和信達(dá)，但針對(duì)國內(nèi)TOP4癌癥，布局那叫一個(gè)齊備。
恒瑞醫(yī)藥的PD-1卡瑞利珠單抗，在肝癌、非小細(xì)胞肺癌以及食管癌適應(yīng)癥上都已經(jīng)進(jìn)入三期臨床，同時(shí)胃癌、NK/T細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥進(jìn)行到二期臨床；
百濟(jì)神州的PD-1用于治療非小細(xì)胞肺癌，同樣進(jìn)入到三期臨床。
國產(chǎn)四英PD-1臨床數(shù)量對(duì)比 | 來源：insight
他們針對(duì)的都是發(fā)病率排前面的大腫瘤。
要知道，探索更多適應(yīng)癥，藥物出海銷售，需要規(guī)模大、甚至國際多中心臨床。
百濟(jì)神州開展了10項(xiàng)國際多中心臨床研究，剛剛報(bào)產(chǎn)的PD-1開展了6項(xiàng)國際多中心臨床研究，在全球累計(jì)招募患者人數(shù)多達(dá)1500余人。
恒瑞光是針對(duì)肺癌的Ⅲ期大臨床就準(zhǔn)備開4條。
大臨床，需要花大錢。
恒瑞和百濟(jì)，前者賬上現(xiàn)金46億，市值1900億；后者賬上現(xiàn)金28億，市值600億。
恒瑞還有在售產(chǎn)品線帶來的經(jīng)營現(xiàn)金流，而百濟(jì)幾乎全依靠資本市場輸血。
信達(dá)、君實(shí)的情況和百濟(jì)差不多，只不過市值更小，融資能力更弱。
無論是適應(yīng)癥的擴(kuò)圍還是聯(lián)合用藥，都是臨床一搞，黃金萬兩的土豪游戲。
2、聯(lián)合用藥
研究證明，PD-1單藥不是對(duì)所有腫瘤患者都有效。
應(yīng)答率低的問題，雖然原因尚未被完全闡明，但與其他腫瘤藥物聯(lián)合使用，經(jīng)臨床驗(yàn)證，效果更好。
就算單藥治療的效果有限，但聯(lián)合用藥的方案潛力是無限的。
聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)數(shù)增長迅速 | 來源：CRI
粗略看，聯(lián)合用藥方案主要有以下幾類：
A、與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合。
化療、放療或放化療聯(lián)合治療方案以及特定腫瘤的激素治療，這些傳統(tǒng)治療方案是經(jīng)過長期、大量臨床數(shù)據(jù)發(fā)展而來的最優(yōu)治療方案。
比如在今年的ASCO2018年會(huì)上，恒瑞公布其PD-1單抗聯(lián)合地西他濱（一種化療藥物）治療霍奇金淋巴瘤的療效較好。
來源：ASCO2018
B、與其他免疫治療藥物聯(lián)合。
這一塊主要是與CTLA-4單抗聯(lián)合，O藥聯(lián)合CTLA-4單抗Ipilimumab，治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等已取得很好的療效。
但CTLA-4毒副作用依然明顯，這一方向的聯(lián)合，君臨不怎么看好。
C、與腫瘤血管生長阻斷藥物聯(lián)合。
腫瘤生長需要新的血管為其運(yùn)輸養(yǎng)分，這時(shí)腫瘤會(huì)釋放一種叫VEGF（血管表皮生長因子）的信號(hào)促進(jìn)血管新生。
阻止VEGF與受體VEGFR結(jié)合為靶點(diǎn)，是近十年來藥物研究的熱點(diǎn)。
在這一熱門靶點(diǎn)，國內(nèi)企業(yè)有三大上市藥物：
恒瑞的阿帕替尼、正大天晴的安羅替尼、和黃的呋喹替尼。
VEGF+PD1這個(gè)方案，從海外的類似臨床數(shù)據(jù)來看，是被證實(shí)過最有效的組合。
本來恒瑞的阿帕替尼賣的算是不溫不火，天花板逼近。
恒瑞就拿自己的阿帕替尼和自己的PD1開了8個(gè)Ⅱ期臨床，搞臨床海戰(zhàn)術(shù)，把適應(yīng)癥搞的多多的。
在ASCO2018上，恒瑞披露的數(shù)據(jù)顯示這種聯(lián)合用藥有效率均顯著提升。
更巧合的是，恒瑞的PD1本來有誘發(fā)血管瘤的副作用，聯(lián)合用藥恰好解決了這個(gè)問題。
來源：ASCO2018
PD-1聯(lián)合阿帕替尼，極有可能成為恒瑞在后續(xù)競爭中的核心優(yōu)勢。
正大天晴2018年5月獲批的安羅替尼，是世界上首個(gè)對(duì)三線肺癌有效的多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，也是唯一可以橫跨多癌種的血管抑制劑。
能有效作用于VEGFR、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit等激酶靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。
可謂目前最優(yōu)秀的國產(chǎn)靶向藥。
但天晴自己的PD-1進(jìn)度太慢，在市場爭奪上，與PD-1四英中的一家聯(lián)合開展臨床，是切入競爭賽道的一個(gè)好辦法。
當(dāng)然，這也涉及到“皇帝翻牌”的問題，考驗(yàn)決策者眼光。
至于和黃的呋喹替尼，倒是早早就擺正了自己的位置，早在信達(dá)的PD-1單抗上市前一個(gè)月，就開始聯(lián)合開展臨床聯(lián)用。
這一方向的聯(lián)合，君臨最為看好，也是我們預(yù)判藥企在PD-1這一領(lǐng)域市場情況的重要觀測窗口。
這里闡述一下原因。
眾所周知，靶向藥普遍存在一個(gè)巨大的問題—耐藥性。
由于腫瘤出現(xiàn)新的突變，靶向藥會(huì)失效，因此，通常單憑一個(gè)靶向藥物，幾乎不可能讓患者長期生存。
《我不是藥神》中的格列衛(wèi)偏偏是個(gè)例外。
絕大多數(shù)慢粒白血病患者僅僅依靠這一種靶向藥物，就把癌癥變成了慢性病。
格列衛(wèi)上市多年，有大量臨床數(shù)據(jù)，其中有一個(gè)現(xiàn)象很奇特：
格列衛(wèi)本身無法修復(fù)慢粒白血病患者的染色體異常，致癌原因仍在，但有些患者使用格列衛(wèi)一段時(shí)間后，由于種種原因停藥。
奇怪的事情發(fā)生了，這些停藥患者仍有很大比例長期存活，癌癥不復(fù)發(fā)。
后續(xù)研究表面，使用過格列衛(wèi)后，患者體內(nèi)針對(duì)癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞數(shù)量大大增加。
換言之：格列衛(wèi)能激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞。
如果說格列衛(wèi)是瞎貓撞上死耗子的話，后來的羅氏研發(fā)的Zelboraf（威羅菲尼）和諾華的Tafinlar（達(dá)拉非尼）也有同樣的效果。
科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，在使用這些靶向藥后，大量免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤，包圍癌細(xì)胞，準(zhǔn)備作戰(zhàn)。
來源：菠蘿
但很可惜，這些免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤后，居然變成了吃瓜群眾，只看不動(dòng)手。
還記得我們講的PD-1/PD-L1結(jié)合，給免疫細(xì)胞踩剎車吧。
從理論上推測，這里面的原因，多半是癌細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化出類似的“免疫抑制”踩剎車功能。
那么PD-1和VEGF，以及其他類似靶點(diǎn)機(jī)制的靶向藥，理論上也有很大的聯(lián)合用藥價(jià)值。
我們來大致總結(jié)下：
中短期來看，國內(nèi)四大廠和OK藥主要的競爭點(diǎn)，是搶適應(yīng)癥。
2018年11月，深圳市將K藥納入醫(yī)保，如果不出意外，大概率今年這第一梯隊(duì)6種PD-1抑制劑會(huì)進(jìn)醫(yī)保。
但醫(yī)保并不是隨意報(bào)，而是根據(jù)適應(yīng)癥來報(bào)銷。
那邏輯就很簡單了，一旦先搶到一個(gè)大適應(yīng)癥，銷量會(huì)立馬飆升，患者會(huì)被先到者“搶光”。
越往后，后來者想針對(duì)同樣適應(yīng)癥，就會(huì)面臨無患者進(jìn)臨床試驗(yàn)的尷尬。
就算后來者熬到批準(zhǔn)上市，吃藥又不是吃糖，更換品牌成本低，面對(duì)先到者對(duì)醫(yī)患心智占領(lǐng)，市場空間也會(huì)比較小。
還有，生物藥的產(chǎn)能提升既難又貴，CMO行業(yè)里，專攻生物藥的藥明生物，港股上千億市值；業(yè)務(wù)集中在小分子藥的凱萊英，市值就只有200億不到。
下圖所示的，是利用轉(zhuǎn)基因小鼠制備抗體的流程圖。
來源：奇點(diǎn)網(wǎng)
可以看出，單體這種生物藥，制備流程繁瑣，又牽涉到動(dòng)物繁育、培養(yǎng)，技術(shù)含量高，不可控因素多，并不是這頭機(jī)器一轉(zhuǎn)，那頭就能源源不斷出產(chǎn)品的傳統(tǒng)制造業(yè)。
目前生物藥生產(chǎn)專業(yè)人才稀缺，優(yōu)先布局的藥企容易搶占人才高地。
長期來看，主要競爭點(diǎn)會(huì)逐漸轉(zhuǎn)移到聯(lián)合用藥上。
與無窮多的化療藥、其他免疫藥、靶向藥開展聯(lián)合用藥，是需要開展相當(dāng)大數(shù)據(jù)量的臨床試驗(yàn)的。
大家知道，搞臨床需要大成本，不僅是巨量資金，還牽涉到患者以及臨床試驗(yàn)資源。
假如某個(gè)公司開發(fā)出多種聯(lián)合用藥方案，也就有了差異化的競爭資本，可能后來居上。
這對(duì)本身有PD-1，又有腫瘤藥的公司，當(dāng)然近水樓臺(tái)先得月，好上加好。
但其他有腫瘤藥的公司，都有可能搭上PD-1的快車。
PD-1本身是聯(lián)合用藥的核心，是基礎(chǔ)藥物。
就像正大天晴的安羅替尼，療效好，上市半年就干到10億規(guī)模。
你可以自己買個(gè)快上市的PD-1管線，也可以與其他較弱勢的PD-1聯(lián)合。
假若是后者，弱勢的PD-1就可能傍上安羅替尼的大腿而由弱轉(zhuǎn)強(qiáng)。
安羅替尼反收PD-1的過路費(fèi)也有可能。
還有貝達(dá)的VEGFR抑制劑與信達(dá)的PD-1，正在開展臨床試驗(yàn)。
此外，復(fù)星醫(yī)藥、樂普醫(yī)療、麗珠集團(tuán)也有類似的臨床。
保不齊哪天公布一個(gè)華麗的臨床數(shù)據(jù)，股價(jià)就上了天。
如果要投資國產(chǎn)PD-1相關(guān)標(biāo)的，也要基于這兩點(diǎn)來觀察。
一是觀察企業(yè)在適應(yīng)癥上的布局和臨床進(jìn)度，找布局全的以及動(dòng)作快的；
二是觀察企業(yè)在聯(lián)合用藥上的進(jìn)展情況，找臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀的。
尾聲
在市場無休止的低迷中，我們從PD-1這款站在世界之巔的創(chuàng)新藥可以看出，中國醫(yī)藥行業(yè)其實(shí)正在崛起，也必然崛起。
和世界接軌的監(jiān)管政策，經(jīng)過大刀闊斧的改革，我們有了。
龐大的市場、海量醫(yī)學(xué)畢業(yè)生、巨大的臨床研究入組病例數(shù)，低廉的臨床成本。
這些是其他國家可望而不可即的。
所以創(chuàng)辦了國內(nèi)這些創(chuàng)新藥企的頂尖人才，會(huì)在風(fēng)險(xiǎn)資本的擁簇下紛紛歸國創(chuàng)業(yè)。
來源：申萬宏源整理
我們不否認(rèn)，國外企業(yè)在藥物研發(fā)方面的起步早、積累深。
藥物之間的療效競爭固然重要，但價(jià)格競爭似乎也很重要。
根據(jù)目前OK藥公布的國內(nèi)售價(jià)，雖然全球最低，但仍需要支付30~60萬/年，幾個(gè)人吃得起？
就算土豪隨意，但醫(yī)保不會(huì)輕易買單。
2019年1月7日，君實(shí)正式對(duì)外公布其PD-1單抗定價(jià)，震驚業(yè)界。
年治療費(fèi)用僅18.72萬元，僅為OK藥的1/3！
不僅在國內(nèi)，世界范圍內(nèi)也會(huì)擁有無敵的性價(jià)比。
相信這也是其他國產(chǎn)PD-1的定價(jià)基準(zhǔn)。
君臨認(rèn)為隨著今年幾大國產(chǎn)PD-1上市，光是藥價(jià)這個(gè)核心競爭維度就會(huì)讓OK藥們吃不消。
他們很難將成本降到跟我們一個(gè)水平。
醫(yī)藥領(lǐng)域的高科技產(chǎn)品出海，離我們不會(huì)太遠(yuǎn)，PD-1的故事，是中國在高技術(shù)領(lǐng)域崛起的一個(gè)典型樣本。
讀到這里，也許你會(huì)想，“這家公司我能投嗎”？
這不是一個(gè)拍拍腦袋就能輕易做出的決定，因?yàn)槌嘶久娴臋C(jī)會(huì)分析，還需要對(duì)財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)、業(yè)績確定性、業(yè)務(wù)競爭格局等進(jìn)行更深入的考察。
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