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　2019年6月18日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于發(fā)布上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則（試行）的通告，本指導(dǎo)原則共分為概述、方法學(xué)要點(diǎn)、報告撰寫規(guī)范三個部分。在通告中國家藥監(jiān)局稱，本次發(fā)布的指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法，參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式，引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法，旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展上市藥品（包括中藥、化學(xué)藥和生物制品）的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。

 

　　附：上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價指導(dǎo)原則

 

　　 （試行）

 

　　一、概述

 

　　國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號）第四款規(guī)定，持有人應(yīng)當(dāng)定期對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)、臨床研究、文獻(xiàn)等資料進(jìn)行評價。上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價作為藥品上市后臨床研究的主要方法之一，是指盡可能全面系統(tǒng)地收集一定時間范圍內(nèi)、特定上市藥品的臨床安全性研究相關(guān)文獻(xiàn)，在對文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)篩選、資料提取、質(zhì)量評價和歸納整理的基礎(chǔ)上，進(jìn)行定性或定量綜合分析評價，并形成評價報告的過程?；疽匕ㄎ墨I(xiàn)評價的一般流程、方法學(xué)要點(diǎn)以及評價報告撰寫規(guī)范。

 

　　本指導(dǎo)原則借鑒了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分類、分級、嚴(yán)格評價和不斷更新的理念與方法，參考了衛(wèi)生技術(shù)評估綜合評價衛(wèi)生技術(shù)的指標(biāo)與形式，引進(jìn)了Cochrane系統(tǒng)評價規(guī)范化操作流程和全程質(zhì)量控制的方法，旨在為藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）開展上市藥品（包括中藥、化學(xué)藥和生物制品）的臨床安全性文獻(xiàn)評價和撰寫文獻(xiàn)評價報告提供指導(dǎo)。

 

　　二、方法學(xué)要點(diǎn)

 

　　 （一）一般流程

 

　　文獻(xiàn)評價一般流程見圖1：

 

　　會后1.確定評價目的。根據(jù)管理部門的要求或者持有人的自身需求明確研究目的?？刹捎醚C醫(yī)學(xué)PICOS格式明確研究問題，從而準(zhǔn)確定位評價目的，使后續(xù)工作更有針對性、提高研究效率。PICOS為研究對象（Patient/Population）、干預(yù)措施（Intervention）、對照措施（Comparison/Control）、結(jié)局指標(biāo)（Outcome）和研究設(shè)計（Study design）英文首字母的組合。

 

　　2.制定研究方案。研究方案包括文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、原始研究質(zhì)量評價方案、信息提取方案、統(tǒng)計分析計劃、證據(jù)等級評價方案以及不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化方案。檢索策略包括檢索的數(shù)據(jù)庫、檢索范圍（如主題等）、檢索詞、檢索式（即檢索詞組合方式）和時間范圍等，應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同的研究目的制定。

 

　　3.全面查找證據(jù)。根據(jù)所確定的檢索策略，通過各種有效途徑（如電子檢索/手工檢索）全面查找證據(jù)。數(shù)據(jù)資料包括常用數(shù)據(jù)庫、專業(yè)數(shù)據(jù)庫、政府網(wǎng)站、會議摘要、學(xué)術(shù)論文集以及其他未公開發(fā)表的文獻(xiàn)等，常用數(shù)據(jù)庫和相關(guān)網(wǎng)站參見附錄（一）。鼓勵不限制語種，全面檢索中外文數(shù)據(jù)庫。如果在查找證據(jù)時限制了發(fā)表文獻(xiàn)的語種、時限、設(shè)計類型等條件，應(yīng)當(dāng)在報告中注明。查找時應(yīng)當(dāng)注意收集未公開發(fā)表的文獻(xiàn)，即“灰色文獻(xiàn)”，如會議論文、未發(fā)表的學(xué)位論文、產(chǎn)業(yè)報告、咨詢報告等?；疑墨I(xiàn)中可能包含陰性研究結(jié)果，這些結(jié)果在通常情況下公開發(fā)表的機(jī)會較小，若文獻(xiàn)評價中只納入已公開發(fā)表的文獻(xiàn)會引入發(fā)表偏倚。

 

　　4.文獻(xiàn)篩選。根據(jù)研究目的確定文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選（文獻(xiàn)篩選流程見圖2），應(yīng)當(dāng)說明納入文獻(xiàn)的數(shù)量、排除文獻(xiàn)的數(shù)量和理由。文獻(xiàn)篩選一般需要進(jìn)行初步篩選（利用題目和摘要進(jìn)行初步篩選）和全文篩選（詳細(xì)閱讀全文進(jìn)行篩選）兩個步驟。

 

　　圖2.文獻(xiàn)篩選流程圖（參考PRISMA）

 

　　5.資料提取。根據(jù)研究目的、所關(guān)注的問題、擬分析的內(nèi)容等設(shè)計資料提取表，表格內(nèi)容應(yīng)當(dāng)詳略得當(dāng)。資料提取表設(shè)計時應(yīng)當(dāng)參考循證醫(yī)學(xué)PICOS原則、質(zhì)量評價方法的相關(guān)要求，納入文獻(xiàn)資料提取表參見附錄（二）。提取資料主要包括文獻(xiàn)一般情況（編號、題目、作者、來源、出版時間等）、研究的PICOS信息、文獻(xiàn)質(zhì)量信息（研究的設(shè)計類型和存在的偏倚，如數(shù)據(jù)收集是否合理，分析的方法是否恰當(dāng)?shù)龋?、主要結(jié)果資料以及其他信息（如有無持有人資助）等。資料提取表設(shè)計完成后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行預(yù)提取，并根據(jù)預(yù)提取結(jié)果進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整和完善。

 

　　6.文獻(xiàn)質(zhì)量評價。文獻(xiàn)質(zhì)量評價是文獻(xiàn)研究不可缺少的重要環(huán)節(jié)，文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)參見附錄（三）。如果原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，文獻(xiàn)評價也難以產(chǎn)生高質(zhì)量的綜合分析結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評價包括方法學(xué)質(zhì)量評價和報告質(zhì)量評價，前者主要涉及偏倚風(fēng)險評價即原始研究的真實(shí)性評價，后者主要涉及報告的完整性和透明性。關(guān)于這兩個方面，多個組織已經(jīng)制定了國際公認(rèn)的、針對不同研究設(shè)計的評價量表與清單，研究者應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同研究目的選擇恰當(dāng)工具。

 

　　7.資料分析。根據(jù)資料的具體情況，采取定性或定量分析方法。定性分析是敘述性匯總?cè)脒x研究結(jié)果的方法，可以采用表格對入選研究的特征和研究結(jié)果進(jìn)行對比和總結(jié)。定量分析是應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法對入選研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析，包括異質(zhì)性檢驗、Meta分析、敏感性分析以及亞組分析等。當(dāng)入選研究的異質(zhì)性較大時，可通過亞組分析和Meta回歸探討異質(zhì)性來源；如果異質(zhì)性仍無法降低，則不適合進(jìn)行定量分析。需要對研究主要結(jié)局匯總結(jié)果的穩(wěn)健性進(jìn)行評價，一般采用敏感性分析的方法。一般不良反應(yīng)/事件數(shù)量相對較低，甚至為“0”。出現(xiàn)這種情況時，可以考慮在做Meta分析時用“0.5”來替代“0”進(jìn)行計算。若通過文獻(xiàn)質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)檢索到的原始研究質(zhì)量普遍不高、偏倚較大、不能滿足評價要求或不能解決現(xiàn)有問題，可以調(diào)整文獻(xiàn)檢索策略重新檢索新的證據(jù)（但必須在最終報告中著重說明），或者根據(jù)實(shí)際工作需要提出下一步研究計劃。

 

　　8.形成文獻(xiàn)評價報告。文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)說明是基于何種級別的證據(jù)所獲得的結(jié)論，同時說明結(jié)果的外推性。證據(jù)分級標(biāo)準(zhǔn)參見附錄（四）。撰寫文獻(xiàn)評價報告可參考系統(tǒng)綜述/Meta分析優(yōu)先報告的條目（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses， PRISMA）、流行病學(xué)觀察性研究的Meta分析（Meta-analysis Of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE），PRISMA聲明和MOOSE聲明參見附錄（五）。

 

　　 （二）安全性文獻(xiàn)評價注意事項

 

　　1.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)檢索與研究藥品有關(guān)的所有國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，包括以藥品安全性為研究目的資料、以藥品有效性為主要研究目的資料、正在研究（已獲得中期研究結(jié)果）或已完成研究但未發(fā)表的臨床研究（灰色文獻(xiàn)）及不良反應(yīng)個案報道等。

 

　　2.安全性文獻(xiàn)評價應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)納入觀察性研究結(jié)果。隨機(jī)對照試驗和非隨機(jī)對照試驗也應(yīng)當(dāng)納入。觀察性研究包括隊列研究、病例對照研究、現(xiàn)況研究、生態(tài)學(xué)研究、病例系列、病例報告及其他衍生的流行病學(xué)研究類型（病例交叉研究、病例—時間—對照研究等）。

 

　　3.需結(jié)合具體情況評價不同類型研究的質(zhì)量。評價內(nèi)容主要考慮研究設(shè)計、實(shí)施、統(tǒng)計分析和結(jié)果報告等，評價時重點(diǎn)關(guān)注原始文獻(xiàn)可能存在的偏倚及偏倚控制。文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果應(yīng)當(dāng)在藥品安全性文獻(xiàn)評價下結(jié)論時加以考慮。

 

　　4.安全性文獻(xiàn)評價的資料提取表除包括文獻(xiàn)評價的一般內(nèi)容外，還應(yīng)當(dāng)包括不良反應(yīng)/事件發(fā)生情況描述、用藥情況、合并用藥情況、不良反應(yīng)/事件轉(zhuǎn)歸、關(guān)聯(lián)性評價等。應(yīng)當(dāng)尊重原始研究論文作者對藥品不良反應(yīng)/事件的判斷。

 

　　5.安全性文獻(xiàn)評價可以采用描述性分析方法對安全性資料進(jìn)行歸納，可采用列表形式報告結(jié)果。

 

　　6.文獻(xiàn)資料中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件，對于可以獲取個例信息的，應(yīng)當(dāng)逐例進(jìn)行詳細(xì)描述，包括但不限于患者基本人口學(xué)特征、病情、診療過程、聯(lián)合用藥、發(fā)生不良反應(yīng)/事件的過程、處理方法與結(jié)局轉(zhuǎn)歸。對于嚴(yán)重病例應(yīng)當(dāng)評價資料是否齊全，因果關(guān)系是否成立。應(yīng)當(dāng)結(jié)合因果關(guān)系判斷原則謹(jǐn)慎分析并做出結(jié)論。必須對個案病例進(jìn)行總結(jié)分析。

 

　　7.對于企業(yè)發(fā)起或者資助的上市藥品臨床安全性文獻(xiàn)評價，應(yīng)當(dāng)包括藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析。對于監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析重在關(guān)注藥品的安全風(fēng)險信號。對于個別報告有細(xì)節(jié)信息（如藥品批號）與實(shí)際不符的，也不能剔除該報告。應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測相關(guān)指南規(guī)范藥品不良反應(yīng)名稱，對不良反應(yīng)/事件進(jìn)行因果關(guān)系評價（評價標(biāo)準(zhǔn)參見圖3）?；诒O(jiān)測數(shù)據(jù)的分析，應(yīng)當(dāng)分析監(jiān)測數(shù)據(jù)與藥品說明書安全性信息的差異，分析新的且嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生情況，討論是否需要采取風(fēng)險管理措施并提出獲益風(fēng)險評估的意見。

 

　　8.計算不良反應(yīng)/事件發(fā)生率時應(yīng)當(dāng)慎重。評價藥品安全事件的重要性和影響程度時應(yīng)當(dāng)結(jié)合不良反應(yīng)/事件發(fā)生率及其嚴(yán)重程度進(jìn)行綜合評價，并對安全性評價結(jié)果進(jìn)行解釋。在安全性文獻(xiàn)評價的基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)基于藥品的有效性，做出藥品獲益風(fēng)險評估的綜合結(jié)論。

 

　　9.應(yīng)當(dāng)與已經(jīng)發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述、Meta分析進(jìn)行比較，包括（但不局限于）納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、納入文獻(xiàn)范圍、干預(yù)、對照、結(jié)局、數(shù)據(jù)分析方法、結(jié)果和結(jié)論。

 

　　10.應(yīng)當(dāng)明確分析本文獻(xiàn)評價的優(yōu)點(diǎn)和局限性。

 

　　11.需要提供所有納入文獻(xiàn)清單以及全文篩選階段被排除的文獻(xiàn)清單和排除原因。

 

　　 （三）質(zhì)量控制注意事項

 

　　1.在正式研究開展之前，應(yīng)當(dāng)制定內(nèi)容完整的研究方案。鼓勵持有人嚴(yán)格依據(jù)研究方案開展后續(xù)研究工作，如與研究方案有出入的應(yīng)當(dāng)予以說明。鼓勵持有人對研究方案進(jìn)行注冊。

 

　　2.鼓勵在文獻(xiàn)檢索、篩選、資料提取、質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)錄入過程由兩名評價員獨(dú)立進(jìn)行。在文獻(xiàn)初篩階段，如兩名篩選員中有一人認(rèn)為可以納入，則該文獻(xiàn)予以納入；在文獻(xiàn)全文篩選、資料提取和質(zhì)量評價階段，如兩位獨(dú)立評價員意見不一致，需要通過協(xié)商解決，若無法達(dá)成共識，則需由第三方裁決。鼓勵記錄并評價兩位獨(dú)立評價員在文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評價結(jié)果的一致性，如kappa值。

 

　　3.鼓勵盡可能獲取所有相關(guān)研究信息。若已發(fā)表文獻(xiàn)不能提供足夠信息，如研究方法的重要細(xì)節(jié)、研究結(jié)果的主要數(shù)據(jù)等，需要聯(lián)系作者獲取相關(guān)資料。對于持有人發(fā)起或資助的灰色文獻(xiàn)，應(yīng)當(dāng)納入研究；應(yīng)當(dāng)盡力獲取其他灰色文獻(xiàn)。

 

　　4.鼓勵對相關(guān)原始資料留存?zhèn)洳椋ǖ痪窒抻冢簷z索策略，每個數(shù)據(jù)庫的檢索記錄（如時間、檢索策略、檢索結(jié)果）；文獻(xiàn)及題錄信息的存儲（每個數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)存儲），刪除重復(fù)文獻(xiàn)的方法和結(jié)果；每位文獻(xiàn)篩選員的文獻(xiàn)篩選表，匯總并達(dá)成共識的文獻(xiàn)篩選結(jié)果；每位資料提取員的資料提取表，匯總并達(dá)成共識的資料提取表；每位質(zhì)量評價員的質(zhì)量評價表，匯總并達(dá)成共識的質(zhì)量評價表；與作者、持有人、研究團(tuán)隊進(jìn)行聯(lián)系和溝通的原始記錄。

 

　　三、報告撰寫規(guī)范

 

　　撰寫文獻(xiàn)評價報告應(yīng)當(dāng)遵循一定的規(guī)范?！疤岣哚t(yī)療衛(wèi)生研究質(zhì)量和透明性工作網(wǎng)（Enhancing the Quality and Transparency of Health Research Network， EQUATOR）”官方網(wǎng)站（http：//www.equator-network.org/）收集了數(shù)百個相關(guān)報告指南，其中常用的報告規(guī)范有PRISMA聲明和MOOSE聲明，詳見附錄（五）。這兩個聲明都以清單條目形式提供了不同原始研究類型系統(tǒng)評價的報告框架。撰寫報告時應(yīng)當(dāng)逐一對照清單條目，簡潔、清晰、真實(shí)、完整地報告各項內(nèi)容。

 

　　文獻(xiàn)評價報告的正文部分需涵蓋以下內(nèi)容，報告撰寫格式參見附錄（六）。

 

　　 （一）背景及目的

 

　　描述選題背景、立題依據(jù)（重要性）以及開展此次評價的目的，并根據(jù)PICOS原則清晰表達(dá)本次研究擬解決的問題。

 

　　 （二）方法

 

　　描述文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價、資料處理與數(shù)據(jù)分析。

 

　　1.文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入和排除的研究類型、研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)（包括主要指標(biāo)、次要指標(biāo)，應(yīng)當(dāng)說明是否為替代指標(biāo)）。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)之上，具體說明哪些研究不符合進(jìn)一步分析的要求而被排除。

 

　　2.文獻(xiàn)檢索策略：檢索途徑、檢索數(shù)據(jù)庫、檢索時限及檢索式。應(yīng)當(dāng)說明是否有檢索限制（如語言限制）、是否手工檢索、是否檢索灰色文獻(xiàn)等關(guān)鍵問題。

 

　　3.文獻(xiàn)篩選：文獻(xiàn)篩選流程、結(jié)果與質(zhì)控，應(yīng)當(dāng)說明是否由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及如何解決分歧。

 

　　4.資料提?。航淮Y料提取方法及所提取的內(nèi)容，說明是否由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行資料提取及如何解決分歧。

 

　　5.質(zhì)量評價：描述所用的評價工具/標(biāo)準(zhǔn)或列出參考文獻(xiàn)，說明是否由兩名評價者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評價及如何解決分歧。

 

　　6.資料處理與統(tǒng)計分析：描述數(shù)據(jù)的處理方法。若有定量合成過程，需要說明采用何種合并效應(yīng)量，說明何種統(tǒng)計分析方法。

 

　　 （三）結(jié)果

 

　　描述研究的主要發(fā)現(xiàn)。包括文獻(xiàn)檢索結(jié)果、研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果、數(shù)據(jù)合并結(jié)果。

 

　　1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果：描述初檢出文獻(xiàn)量，最終納入文獻(xiàn)量，繪制文獻(xiàn)篩選流程圖直觀顯示逐項排除的文獻(xiàn)量及原因。

 

　　2.研究特征和質(zhì)量評價結(jié)果?？捎帽砀竦男问?，直觀表達(dá)納入研究的特征以及質(zhì)量評價結(jié)果。研究特征表常用的變量包括納入研究的年限、地域、樣本量、人群、研究類型、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)、效應(yīng)量與可信區(qū)間以及質(zhì)量評價結(jié)果等。

 

　　3.數(shù)據(jù)合并結(jié)果：按評價指標(biāo)逐條整理歸納、報告。定量資料經(jīng)異質(zhì)性檢驗合格，進(jìn)行合并分析并報告定量分析結(jié)果。定性資料可按同質(zhì)性分類、歸納、整理，并報告分析結(jié)果。對于定量合并應(yīng)當(dāng)提供合并效應(yīng)量及可信區(qū)間，最好提供森林圖。

 

　　 （四）討論

 

　　討論是對結(jié)果的分析，而不是對結(jié)果進(jìn)行重復(fù)描述。討論應(yīng)當(dāng)緊密圍繞研究目的進(jìn)行，一般對以下內(nèi)容進(jìn)行討論：主要結(jié)果的產(chǎn)生原因或意義，文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量及其對結(jié)果的影響，本評價的質(zhì)量、偏倚控制及局限性（如是否納入所有相關(guān)研究、是否獲得所有相關(guān)資料、所采用的方法是否會帶來偏倚），本研究結(jié)果與其他類似研究或評價結(jié)果的異同點(diǎn)，作者結(jié)論，提出推薦的證據(jù)級別，指出本評價的局限性，以及對今后開展類似研究或者評價的改進(jìn)建議。

 

　　四、本指導(dǎo)原則所依據(jù)的參考文獻(xiàn)