有人將生物醫(yī)藥比喻成未來的騰訊和阿里，在以仿制藥見長的國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)，生物醫(yī)藥成一枝獨(dú)秀，承載著研發(fā)創(chuàng)新藥的使命，走過寒冬和黑夜。
2018年，港交所向尚未盈利的生物科技公司敞開大門，歌禮制藥(01672-HK)、百濟(jì)神州（BGNE,06160-HK）等13家未盈利生物醫(yī)藥扎堆赴港上市，帶動了一場創(chuàng)新藥的狂歡。
狂歡過后，這些新藥企，該破發(fā)的破發(fā)，該虧損的照例虧損，市場熱度過后，生物醫(yī)藥是否還有投資價值?行業(yè)還有哪些投資機(jī)會？
研發(fā)是生物醫(yī)藥類企業(yè)立命之本
創(chuàng)新與研發(fā)永遠(yuǎn)是醫(yī)藥行業(yè)最動人的故事，在各類醫(yī)藥行政指向下，醫(yī)藥企業(yè)從“營銷”向“研發(fā)”驅(qū)動轉(zhuǎn)型已是大勢所趨，除了那些資金雄厚的大型化藥企業(yè)外，科技含金量高的生物醫(yī)藥科技企業(yè)的研發(fā)力量也不容小覷。
以百濟(jì)神州為例，2018年最新財報顯示，百濟(jì)研發(fā)投入高達(dá)6.79億美元（約45.4億元人民幣），同比增長152%，營收規(guī)模卻僅1.98億美元（約13.3億元人民幣）。
與化學(xué)仿制藥3-5年的研發(fā)周期相比，成功開發(fā)生物類似藥需要8到10年甚至更長時間，投資或可高達(dá)2.5億美元，而化學(xué)仿制藥投資成本可能在200萬至300萬美元之間。
相較于高昂的研發(fā)費(fèi)用，生物醫(yī)藥科技企業(yè)生物科技類企業(yè)的營業(yè)收入規(guī)模尚小，還不足以憑借自身營收和凈利潤投入研發(fā)創(chuàng)新，仍十分依賴外部融資來解決其生存問題，并依靠外部融資支持其高額的創(chuàng)新藥研發(fā)投入。
“燒錢研發(fā)”才更像是這類企業(yè)存在的意義和立身之本，高額的花費(fèi)、人才、技術(shù)壁壘，都是考驗醫(yī)藥企業(yè)對生物創(chuàng)新藥熱情和持續(xù)性的考證。
如果說上市僅為生存，那資本還是低估生物醫(yī)藥科技企業(yè)的韌性，背負(fù)造福人類健康的愿景，
去年4月，港交所向這群未盈利的生物醫(yī)藥企業(yè)敞開大門。
科創(chuàng)板要翻哪家生物醫(yī)藥企業(yè)的牌子？
自2018年8月1日，歌禮生物敲響港交所上市大鐘，成為第一家未盈利便上市的生物醫(yī)藥企業(yè)，隨后百濟(jì)神州、致力于2型糖尿病創(chuàng)新藥研發(fā)的(02552-HK)、信達(dá)生物(01801-HK)和君實生物(01877-HK)也依次登陸港交所。
國內(nèi)醫(yī)藥生物行業(yè)與資本結(jié)合，此前更多停留在一級市場，二級市場相對稀缺。這些“新貴”一度被認(rèn)為是醫(yī)藥行業(yè)未來的獨(dú)角獸，市場表現(xiàn)出前所未有的熱情。
海外市場創(chuàng)新板中，醫(yī)藥生物企業(yè)是絕對主力。比如，納斯達(dá)克現(xiàn)有上市公司2646家。其中，醫(yī)藥生物類相關(guān)公司737家，直覺外科手術(shù)公司、安進(jìn)、吉列得等諸多生物醫(yī)藥龍頭亦誕生于此。
或許港交所的熱鬧，讓大A股坐不住了。新設(shè)立的科創(chuàng)板重點提出支持生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，其中上市標(biāo)準(zhǔn)中針對醫(yī)藥企業(yè)提到近3年累計研發(fā)投入占比不低于15%，至少一項核心資產(chǎn)獲準(zhǔn)開展II 期臨床。
科創(chuàng)板近日公布首批受理的9家企業(yè)中有兩家醫(yī)藥醫(yī)療類企業(yè)。
復(fù)旦張江（01349-HK）公告申請科創(chuàng)板，打響生物醫(yī)藥上市第一槍。
復(fù)旦張江3月8 日公告稱，將申請 A 股科創(chuàng)板上市，成為第一家明確申請上市的醫(yī)藥企業(yè)。此前公司早于2002年8月在香港創(chuàng)業(yè)板上市，2013年12月轉(zhuǎn)到香港主板。
公司重點布局腫瘤、皮屑和自身免疫疾病，有3款藥物上市，銷售額在7.2億元左右。在研管線豐富，在研管線中有產(chǎn)品正在進(jìn)行 II 期臨床。
復(fù)旦張江的炙手可熱也折射出時下生物醫(yī)藥企業(yè)的狀態(tài)，經(jīng)歷2018年港股上市元年，今年科創(chuàng)板也必將迎來一波上市潮。
靶向和抗體藥物成生物藥企金字招牌
人們從不懷疑資本的逐利性，這也從側(cè)面印證生物醫(yī)藥遠(yuǎn)大光明的前景。
一面是患者焦急等待，一面是市場機(jī)遇，一些專注生命科學(xué)早期投資的風(fēng)投機(jī)構(gòu)已經(jīng)開始出手。
從2014-2018年的投融數(shù)據(jù)看，抗體藥物靶向藥物、基因檢測、免疫療法和專項疾病藥物是目前最受資本關(guān)注的細(xì)分領(lǐng)域。其中，抗體藥物靶向藥物以60.64億美元的融資金額成資本最愛。
靶向藥物能夠作用于腫瘤生長的特定目標(biāo)，能夠在對正常細(xì)胞傷害較小的情況下對腫瘤進(jìn)行干預(yù)；抗體藥物同樣是利用靶向性、疾病的發(fā)展通路來干預(yù)疾病，具有更高的靶向性和藥效。
不過這兩種藥物已經(jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，大部分企業(yè)的發(fā)展已經(jīng)進(jìn)入中后期，競爭激烈、企業(yè)估值普遍偏高。早期投資機(jī)構(gòu)或許不會再選擇入局。
此外，心血管疾病、腫瘤藥物、阿爾茲海默癥的研發(fā)一直都是投資熱點，腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾等專項疾病投融資約75起，是投融資事件最多的細(xì)分領(lǐng)域。
在2018年獲得融資的企業(yè)中，有27家的業(yè)務(wù)與阿爾茲海默癥相關(guān)，強(qiáng)生、禮來、藥明康德（603259-CN）、輝瑞、ARCH Venture、紅杉、OrbiMed等一眾知名藥企和風(fēng)頭機(jī)構(gòu)砸下近5億美元的投資。
靠生物類似藥行創(chuàng)新之名？
不是質(zhì)疑國內(nèi)生物醫(yī)藥公司的研發(fā)能力，但與起步較早的歐美國家比，中國生物醫(yī)藥研發(fā)實力仍差人一等。
生物類似藥也即生物制劑的仿制藥，和化藥的仿制藥是同一個道理。與自主創(chuàng)新研發(fā)生物藥相比，生物類似藥就成抵制國外原研藥和緩解企業(yè)資金燃眉之急的一個舉措。
2月22日，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗上市。這是國內(nèi)批準(zhǔn)的首個生物類似藥，主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療。
藥審中心技術(shù)審評公示數(shù)據(jù)顯示，百奧泰生物申請的阿達(dá)木單抗注射液，和海正藥業(yè)的申請的貝伐珠單抗注射液，這2款生物類似藥進(jìn)入上市申請技術(shù)審評程序。
1月31日，信達(dá)生物貝伐珠單抗注射液的上市申請進(jìn)入藥審中心，目前是等待技術(shù)審評中。原研貝伐珠單抗2018年銷售68.98億美元，在全球藥物銷售榜單中排名第7。
這個重磅藥的競爭比較激烈，齊魯制藥已先信達(dá)一步申報上市申請，復(fù)宏漢霖、恒瑞醫(yī)藥、華蘭基因、中國生物制藥、東曜藥業(yè)、百奧泰、天廣實生物、嘉和生物和博安生物等10家處于三期臨床階段。
首個國產(chǎn)PD-1單抗上市，卻比國外晚4年
2018年12月17日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)首個國產(chǎn)PD-1單抗上市，該P(yáng)D-1單抗名為特瑞普利單抗注射液，來自君實生物（01877-HK），用于治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。
特瑞普利單抗的上市，打響本土藥企與進(jìn)口藥企分割市場之戰(zhàn)的第一槍，與世界上首個PD-1 Opdivo單抗的獲批上市時間相距4年多。
據(jù)行業(yè)預(yù)測，全球主要PD-1/PD-L1市場規(guī)?？蛇_(dá)300億美元以上，中國市場潛力也高達(dá)460億元人民幣，國內(nèi)市場被進(jìn)口PD-1治療劑Keytruda和Opdivo把持。
2018年12月27日，信達(dá)生物（01801-HK）PD-1—信迪利單抗注射液獲批上市，用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的患者復(fù)發(fā)難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。
國內(nèi)市場基本形成百時美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康4家跨國藥企，和恒瑞醫(yī)藥、君實生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州4家本土企業(yè)的競爭格局。
不過國產(chǎn)單抗也面臨多方面的挑戰(zhàn)，一方面，PD-1單藥有效的適應(yīng)癥有限，后來者要尋求差異化臨床價值，對藥企的臨床設(shè)計能力要求高，越靠后差異化的方案設(shè)計就越難，且不排除要做對照，國外PD-1單抗領(lǐng)先獲批的公司迅速鋪開幾百項臨床，讓后來者差異化的成本越來越大。
另一方面，中國優(yōu)秀的臨床人員和研究者很稀缺，先進(jìn)入者能夠優(yōu)秀搶占臨床資源，后進(jìn)入者如果方案不夠新穎則難以找到感興趣的研究者和招募到足夠的臨床人員。
第三方面，從審批環(huán)節(jié)看，如果要鼓勵創(chuàng)新，PD-1的審批必然越來越嚴(yán)，否則同質(zhì)化供給太多會形成惡性競爭，不利于創(chuàng)新環(huán)境。
生物醫(yī)藥科技頭部企業(yè)強(qiáng)者恒強(qiáng)
單抗、血液制品、疫苗是生物醫(yī)藥領(lǐng)域“三劍客”，之所以羅列這3個品種，是因為相對玄而又玄的基因測序等，是生物醫(yī)藥科技企業(yè)成熟產(chǎn)品，已經(jīng)商業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)、銷售和盈利。
一、單抗
目前單抗生物藥頭部企業(yè)被三生制藥、復(fù)宏漢霖等把持。
三生制藥（01530-HK）2018年營業(yè)收入人民幣約45.84億元，比去年同期增長22.7%；正常化凈利潤人民幣約11.66億元，比去年同期增長29.0%；研發(fā)投入約3.6億元，比去年同期增長40.9%。
截至2018年12月31日，公司有32項在研產(chǎn)品，其中22種國家一類新藥，涵蓋腫瘤科11項、自身免疫性疾病12項、腎科6項、代謝2項、皮膚科1項。
復(fù)宏漢霖是國內(nèi)單抗藥物研發(fā)的領(lǐng)先企業(yè),單抗研發(fā)管線豐富。公司目前共有11個產(chǎn)品、17項適應(yīng)癥申報臨床試驗,多個產(chǎn)品進(jìn)入了III期臨床試驗。
HLX01(美羅華類似藥，CD20單抗)已經(jīng)報產(chǎn)，III期臨床數(shù)據(jù)良好，并已經(jīng)完成三合一審評,預(yù)計即將獲批，有望成為國內(nèi)首個獲批的生物類似藥。復(fù)宏漢霖業(yè)已向港交所提交上市申請，上市指日可待。
二、血液制品
根據(jù)藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)，我國有獲得人血白蛋白（最基本的血制品品種）批文的國內(nèi)企業(yè)31家，2018 年有人白批簽發(fā)記錄（可認(rèn)為實際運(yùn)營）的國內(nèi)企業(yè)僅有27家。
從批簽發(fā)數(shù)據(jù)看，截止2018年11月底，國產(chǎn)白蛋白批簽發(fā)占比45.7%，比2017年提高3個百分點，進(jìn)口占比53.4%，減少約4個百分點。
華蘭生物血液制品業(yè)務(wù)采漿規(guī)模處于國內(nèi)第一梯隊，2017年接近1100噸，博雅生物主要產(chǎn)品有白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子 3大類7個品種21個規(guī)格，是全國白蛋白、靜注人免疫球蛋白規(guī)格最全的生產(chǎn)企業(yè)之一。
2017年之前，國內(nèi)血漿采集一直處于高度供不應(yīng)求狀態(tài)，血漿供應(yīng)決定這些企業(yè)業(yè)績。2017 年開始，血漿企業(yè)通過供應(yīng)與市場分析，二級市場開始逐步認(rèn)識到，采漿供應(yīng)已經(jīng)不是決定行業(yè)走勢的唯一因素。
2018年血液制品企業(yè)出現(xiàn)明顯的庫存和應(yīng)收賬款周轉(zhuǎn)改善。這是2017年血液制品行業(yè)景氣度回落調(diào)整后，出現(xiàn)拐點的明確信號?？紤]供應(yīng)端血漿采集增速的放緩，血液制品行業(yè)應(yīng)收賬款和庫存壓力未來將有所改善，行業(yè)的整體增速和價格景氣度上行是大概率事件。
三、疫苗
國內(nèi)有45家在生產(chǎn)疫苗的企業(yè)，在長生生物事件后，以中國生物技術(shù)集團(tuán)等國有企業(yè)和大型上市公司為主，疫苗生產(chǎn)出現(xiàn)集約化趨勢。
國內(nèi)疫苗格局仍以一類苗為主，根據(jù)中檢院披露，2017年共批簽發(fā)疫苗7.12億瓶，其中一類苗批簽發(fā)量為5.61億瓶，數(shù)量占比約78.79%，產(chǎn)值僅占14%左右，76%以上數(shù)量的一類苗由國有企業(yè)供應(yīng)。
二類苗雖然批簽發(fā)量占比僅約21%，但產(chǎn)值占比高達(dá)86%左右，由外資企業(yè)與民營企業(yè)供應(yīng)80%以上。
智飛生物(300122-CN)是疫苗行業(yè)龍頭，2017年是公司業(yè)績高增長的元年,各業(yè)務(wù)線持續(xù)向好,三聯(lián)苗AC-Hib、四價及九價HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗已經(jīng)上市、預(yù)防用母牛分歧桿菌疫苗及EC診斷試劑即將上市,以上重磅品種都已經(jīng)或者即將快速放量。
雖然2018年疫苗行業(yè)“黑天鵝”不斷，不過在市場剛需下，疫苗企業(yè)經(jīng)營狀況依舊向好。2018年，智飛生物實現(xiàn)營業(yè)收入52億元，同比增長289.64%，實現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤14.5億元，同比增長235.20%。
沃森生物(300142-CN)發(fā)布業(yè)績快報稱，2018年公司營業(yè)總收入8.8億元，增幅為31.54%，期內(nèi)自主疫苗產(chǎn)品實現(xiàn)的營業(yè)收入較2017年同期相比增加60.40%。
創(chuàng)新疫苗處于收獲期，時下重磅疫苗呼聲最高還有兩個，一是沃森生物的13價肺炎疫苗，已經(jīng)提交上市申請，目前還在等待技術(shù)審評中。二是智飛生物的預(yù)防結(jié)核用微卡，目前在等待現(xiàn)場檢查等。
并購、賣身，生物類醫(yī)藥企業(yè)估值體系重構(gòu)
無論是醫(yī)藥研發(fā)還是新技術(shù)，生物醫(yī)藥科技企業(yè)都需要比普通藥企沉得更深，做一款生物新藥，沒有七、八年以上的時間，沒有上億資金投入，企業(yè)不可能開發(fā)出來。
在資金供給有限的生態(tài)環(huán)境下，主流機(jī)構(gòu)投資組合布局基本完成，生物醫(yī)藥企業(yè)或?qū)⒔Y(jié)束一盤散沙局面。
全球生物醫(yī)藥并購交易額有所增長，2018年全球生物醫(yī)藥行業(yè)并購總體交易額達(dá)到了1630.0億美元，較2017年1360.0億美元增長20.0%。
2019年1月份，生物醫(yī)藥領(lǐng)域并購再次升級，1月初，百時美施貴寶(BMY)宣布收購新基(CELG)，僅4天后，禮來(LLY)宣布80億美元收購Loxo Oncology。
這個行業(yè)是留給有耐心的人做的，在生物醫(yī)藥企業(yè)還處于遍地開花的拓荒階段，并購成為生物類藥企成長壯大的一個主要路徑，不過估值仍是這些“科”字頭生物藥企最關(guān)心的問題。
參考美國生物技術(shù)領(lǐng)域，很多企業(yè)通過并購、上市之后再并購，或者通過產(chǎn)品、技術(shù)的合作實現(xiàn)它的價值。如百濟(jì)，這家公司2018年剛剛有收入，2017年沒有收入，但估值很高。
這個模式在中國能不能復(fù)制？資本市場能不能支持？這是一個很大的挑戰(zhàn)。
如已在港交所上市的基石藥業(yè)，這家公司2016年由藥明康德創(chuàng)建，從創(chuàng)立到上市三年時間估值15億美金，做到了很多企業(yè)十年、二十年，還沒有達(dá)到的市場價值。更重要的是基石藥業(yè)現(xiàn)在沒有盈利，那些做了十年二十年的公司已經(jīng)有很好的收入和盈利。
所以，一級市場和二級市場的估值能不能達(dá)成共識，應(yīng)該是生物醫(yī)藥行業(yè)投資非常重要的一個問題，當(dāng)然這也需要通過市場不斷博弈才能解決。
醫(yī)藥新政意在行業(yè)重塑
影響資本潮水涌動方向的是政策的紅利。2018年，國內(nèi)監(jiān)管層面為創(chuàng)新藥審批開辟綠色通道，縮短創(chuàng)新藥研發(fā)和審批周期。
中國NMPA全年一共批準(zhǔn)8款新藥，分別是艾博衛(wèi)泰、安羅替尼、硫培非格司亭、丹諾瑞韋、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利單抗和信迪利單抗。
不論是審評改革、一致性評價、帶量采購等產(chǎn)業(yè)政策，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策疊加科創(chuàng)板的推進(jìn)，將加速醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新進(jìn)程。
正如古詩所言，“料峭春風(fēng)吹酒醒，山頭斜照卻相迎”，這些剛剛擁抱二級市場的生物醫(yī)藥企業(yè)，雖經(jīng)歷破發(fā)潮，但在集齊產(chǎn)業(yè)發(fā)展核心要素后，必將根植厚土蓬勃發(fā)展。
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