近日，國外醫(yī)藥網站FiercePharma發(fā)布一份2019年可能在美國面臨專利挑戰(zhàn)風險的10大藥品清單，羅氏抗癌“三駕馬車”上榜，吉利德也有兩款產品在列，輝瑞、GSK家喻戶曉的明星藥再次出現。從10大品牌藥2018年全球銷售情況看，一半以上的藥品銷售額同比去年下滑，隨著專利保護到期，多個仿制藥獲批上市，這10大藥品在2019年將面臨更大的銷售危機。那么這10大明星藥在國內研發(fā)進展如何？
表1：2019年將在美國失去市場獨占權的10大品牌藥
（來源：米內網數據庫、新浪醫(yī)藥）
從FiercePharma發(fā)布的藥品清單可看出，一半以上的藥品預計會在2019年年中或下半年失去在美國市場的獨占權；從2018年全球銷售情況看，一半以上的藥品出現銷售額下滑的情況，隨著專利到期，多個仿制藥獲批上市，其在2019年的銷售將更加不容樂觀；與此同時，一半以上的藥品已成功進入中國國內市場，且有些藥品取得了不錯的銷售額業(yè)績，比如羅氏的“三駕馬車”。
羅氏抗癌“三駕馬車”：美羅華、赫賽汀、安維汀
利妥昔單抗是一種靶向于CD20的單克隆抗體，其在歐洲、美國、中國均已受到生物類似藥的威脅。2017年初，歐洲批準首個美羅華生物類似藥上市，2018年美羅華在歐洲市場的銷售額大幅下滑，降幅達到47%；2018年11月底，FDA批準美國市場首個利妥昔單抗生物類似藥Truxima上市；2019年2月25日，復星醫(yī)藥利妥昔單抗獲得國家藥監(jiān)局批準，成為國內首個獲批上市的生物類似藥。
表2：已申報上市或進入III期的利妥昔單抗生物類似藥
（來源：米內網中國藥品臨床試驗公示庫）
美羅華于2008年4月21日獲得國家藥監(jiān)局批準進口，2017年該產品通過談判降價進入醫(yī)保，近幾年來，美羅華在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額逐年看漲，2018年有望突破30億元大關。據米內網中國藥品臨床試驗公示庫，目前國內有16家企業(yè)布局利妥昔單抗生物類似藥，復星醫(yī)藥捷足先登，其申報的彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥已獲批上市，另一適應癥類風濕關節(jié)炎也進行到臨床III期，此外，正大天晴、海正藥業(yè)、信達生物等6家企業(yè)針對彌漫性大B細胞淋巴瘤適應癥的產品均已進入III期臨床。
曲妥珠單抗是一種HER2受體拮抗劑，其在歐洲、美國已有生物類似藥獲批上市。2017年11月，歐盟批準曲妥珠單抗生物類似藥Ontruzan上市，2018年赫賽汀在歐洲及日本市場銷售額同比去年下滑16%。羅氏在2018年財報中表示，赫賽汀的銷售動力主要來自于美國和中國市場，面對越來越多生物類似藥的沖擊，2019年赫賽汀將面臨更大的銷售危機。
表3：已申報上市或進入III期的曲妥珠單抗生物類似藥
（來源：米內網數據庫）
赫賽汀于2002年9月5日獲得國家藥監(jiān)局批準進入國內市場，2017年以近70%的降幅進入醫(yī)保，近幾年來在中國公立醫(yī)療機構終端的銷售情況良好，為羅氏的業(yè)績提供了不小的增力。目前國內市場有超過10家企業(yè)在布局赫賽汀生物類似藥，速度最快的是三生國健，其上市申請已于2018年9月10日獲得CDE承辦受理，并被納入優(yōu)先審評。此外，還有正大天晴、復宏漢霖、嘉和生物、海正藥業(yè)的產品進入III期臨床，適應癥均為乳腺癌。
貝伐珠單抗是一種血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑，相比于美羅華、赫賽汀，安維汀面臨的處境沒有那么緊迫，其在2018年全球銷售額同比去年仍有所上漲，但在2017年9月，FDA批準首款安維汀生物類似藥Mvasi上市，2018年Mvasi在歐盟獲批上市，這或對安維汀2019年的銷售額帶來一定沖擊。
表4：已申報上市或進入III期的貝伐珠單抗生物類似藥
（來源：米內網數據庫）
安維汀于2010年2月26日獲得國家藥監(jiān)局批準進入國內市場，近三年來，該產品在中國公立醫(yī)療機構終端的銷售額突飛猛進，年均增長率達到兩位數，2017年以近60%的降幅納入國家醫(yī)保目錄，增量可期。目前國內市場有超過20家企業(yè)在布局安維汀生物類似藥，齊魯制藥、信達生物已提交上市申請，此外正大天晴、恒瑞醫(yī)藥、復宏漢霖等9家企業(yè)均進行到III期臨床試驗，布局的適應癥包括肺癌、直腸癌等。
輝瑞、GSK：再次出現的樂瑞卡、舒利迭
輝瑞的普瑞巴林膠囊（Lyrica/樂瑞卡）和葛蘭素史克的沙美特羅替卡松（Advair/舒利迭）這兩個家喻戶曉的品牌藥再次出現在2019年的清單中。Lyrica原本是在去年底失去專利保護，但一項兒科適應癥將其專利保護延長了6個月時間。葛蘭素史克在經歷數次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭。
普瑞巴林自上市以來一直保持穩(wěn)步增長的狀態(tài)，曾為輝瑞貢獻近10%的銷售額，2018年Lyrica全球銷售額49.7億美元，其中在美國實現銷售額35億美元，為了延長該產品在美國的獨占期，輝瑞致力于兒科獨占性權利，將其專利保護期延長6個月。
圖1：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構終端普瑞巴林銷售情況（單位：萬元）
（來源：米內網中國公立醫(yī)療機構終端競爭格局）
普瑞巴林于2010年7月獲得國家藥監(jiān)局批準進口，商品名為樂瑞卡，用于治療皰疹后神經痛。2017年中國公立醫(yī)療機構終端普瑞巴林銷售額為1.72億元，同比去年增長122.81%。目前國內市場除了原研廠家輝瑞，重慶賽維藥業(yè)的產品也已獲批生產。
圖2：普瑞巴林申報情況
（來源：米內網MED中國藥品審評數據庫2.0）
目前，國內企業(yè)針對普瑞巴林原料藥及制劑（包括膠囊劑、緩釋膠囊劑、緩釋片劑、分散片等）提交的注冊申請有很多，較早獲得臨床批準的企業(yè)有徐州恩華藥業(yè)、重慶醫(yī)工院、福建省力菲克藥業(yè)、上海臣邦醫(yī)藥等。
沙美特羅替卡松含支氣管擴張劑沙美特羅與吸入皮質激素丙酸氟替卡松，用于可逆性阻塞性氣道疾病的規(guī)則治療，包括成人和兒童哮喘。Advair在2013年達到銷售峰值，全球銷售收入52.74億英鎊，之后銷售額逐年遞減，2018年其全球銷售額為24.22億英鎊。葛蘭素史克在經歷數次推延之后，最終也將面臨Advair的仿制藥競爭，來自邁蘭的一款仿制藥Wixela已經獲得FDA批準，即將推向市場。
圖3：2013-2017年中國公立醫(yī)療機構終端沙美特羅替卡松銷售情況（單位：萬元）
（來源：米內網中國公立醫(yī)療機構終端競爭格局）
反觀國內市場，近幾年來沙美特羅替卡松在中國公立醫(yī)療機構終端銷售額有所回落，但基本保持在13億-14億元，目前國內市場僅原研廠家葛蘭素史克的產品有上市銷售，銷售劑型包括粉吸入劑及氣霧劑。
目前在國內市場已有多家企業(yè)布局沙美特羅替卡松仿制藥，恒瑞、正大天晴、長風藥業(yè)、歐米尼醫(yī)藥等企業(yè)按仿制藥4類提交沙美特羅替卡松粉吸入劑的上市申請，山東京衛(wèi)制藥按仿制藥6類提交沙美特羅替卡松粉吸入劑、氣霧劑、粉霧劑的上市申請，目前已獲批臨床。
吉利德：“吉二代”夏帆寧、Letairis
三代丙肝藥物曾為吉利德帶來業(yè)績的快速增長，但近年來表現得差強人意。2015年“吉一代”全球銷售額開始縮水，2016年“吉一代”、“吉二代”紛紛上演大衰退，如今“吉三代”也難逃厄運。據吉利德財報，2018年公司丙肝藥物收入占總收入比重及增速均不理想，“吉三代”實現收入19.66億美元，下滑44%，“吉二代”實現收入12.22億美元，下滑72%，“吉一代”未單獨披露數據。
“吉二代”夏帆寧于2018年11月獲得國家藥監(jiān)局批準進口，至此吉利德三代產品均已進入國內市場。據米內網MED中國藥品審評數據庫2.0，目前國內市場已有江蘇萬邦生化醫(yī)藥、上海星泰醫(yī)藥、南京正大天晴制藥、北京萬生藥業(yè)等企業(yè)按新藥3.2類提交臨床申請。
圖4：2014-2018年安貝生坦全球銷售情況（單位：百萬美元）
（來源：米內網跨國公司業(yè)績庫）
安貝生坦是一種可選擇性的ETA受體拮抗劑，可聯合他達拉非用于治療肺動脈高壓（PAH）。Letairis是吉利德業(yè)績增長點之一，近幾年來全球銷售額逐年上漲，但增速有所減緩。2018年實現收入9.43億美元，同比去年增長6.31%。
吉利德首席財務官曾在2018年第四季度電話會議中預測，Letairis的仿制競品將于2019年第二季度上市。
