2月25日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請(qǐng)，該產(chǎn)品成為我國(guó)首個(gè)獲批的生物類(lèi)似藥。復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對(duì)媒體表示，在一品雙規(guī)條件下，首個(gè)上市的產(chǎn)品有可能占據(jù)一半的市場(chǎng)。
利妥昔單抗是全球首個(gè)治療非霍奇金淋巴瘤的單抗，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，2017年該產(chǎn)品全球銷(xiāo)售額為73.88億瑞士法郎，在全球藥品銷(xiāo)售額排行榜中排位第五，在生物類(lèi)似藥的沖擊下，其在2018年的全球銷(xiāo)售額大幅下降；反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，羅氏的美羅華自獲批進(jìn)口后銷(xiāo)售額逐年看漲，2017年順利進(jìn)入醫(yī)保后放量可期。由于生物類(lèi)似藥研發(fā)壁壘高，羅氏多年來(lái)獨(dú)占市場(chǎng)，隨著復(fù)星醫(yī)藥產(chǎn)品獲批上市，其余15家企業(yè)的產(chǎn)品步入賽道，利妥昔單抗國(guó)內(nèi)市場(chǎng)格局或?qū)⒏淖儭?
利妥昔單抗，全球首個(gè)治療非霍奇金淋巴瘤的單抗
利妥昔單抗是一種重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體靶向藥物，是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）的單克隆抗體。1997年11月26日，由羅氏及百健聯(lián)合研發(fā)的利妥昔單抗注射液（英文名Rituximab，商品名Rituxan）獲得FDA批準(zhǔn)上市，1998年6月2日，該產(chǎn)品獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，商品名為MabThera；2000年3月15日，該產(chǎn)品獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，商品名為美羅華。
相比于傳統(tǒng)的非霍奇金淋巴瘤治療方法，利妥昔單抗能特異性地針對(duì)B細(xì)胞，提高患者總生存率，還能避免損傷身體中的健康組織，毒副作用較小，因此成為治療非霍奇金淋巴瘤不可或缺的藥物。臨床結(jié)果顯示，利妥昔單抗聯(lián)合CHOP化療（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）可顯著提升客觀緩解率（ORR）至83%、完全緩解率（CR）至76%，7年總生存率至53%（化療為36%），中高危病人提高至42%（化療為28%）。
圖1：2013-2017年羅氏利妥昔單抗注射液全球銷(xiāo)售情況（單位：百萬(wàn)瑞士法郎）
（來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)跨國(guó)公司業(yè)績(jī)庫(kù)）
作為羅氏單抗三大巨頭之一，利妥昔單抗連續(xù)多年躋身全球暢銷(xiāo)藥品排行榜TOP10，雖然該產(chǎn)品在歐洲專利保護(hù)期已于2014年底到期，面臨著生物類(lèi)似藥的沖擊，但2015-2017年其全球銷(xiāo)售額仍呈現(xiàn)穩(wěn)步上升的態(tài)勢(shì)，2017年實(shí)現(xiàn)全球銷(xiāo)售額73.88億瑞士法郎，同比去年增長(zhǎng)1.21%，在2017年全球暢銷(xiāo)藥品排行榜中排位第五。
2019年2月1日，羅氏公布2018年財(cái)報(bào)，集團(tuán)全年實(shí)現(xiàn)收入568.46億瑞士法郎，同比去年增長(zhǎng)7%，其中制藥業(yè)務(wù)收入439.67億瑞士法郎，占集團(tuán)總收入77.34%。隨著利妥昔單抗在各國(guó)的專利陸續(xù)到期，越來(lái)越多的生物類(lèi)似藥獲批上市造成沖擊，2018年羅氏的利妥昔單抗全球銷(xiāo)售額僅為67.52億瑞士法郎，同比去年下滑8.61%，其中在歐洲市場(chǎng)收入同比去年下滑47%。
圖2：2013-2017年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端利妥昔單抗注射液銷(xiāo)售情況（單位：萬(wàn)元）
（來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端競(jìng)爭(zhēng)格局）
羅氏的利妥昔單抗于2000年獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為美羅華。近幾年來(lái)，美羅華在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端的銷(xiāo)售額一直保持兩位數(shù)的增長(zhǎng)率穩(wěn)步增長(zhǎng)，2017年實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額29.42億元，同比去年增長(zhǎng)19.82%。
表1：2016-2018年羅氏利妥昔單抗注射液中標(biāo)情況（單位：元/瓶）
（來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)）
2017年7月，羅氏的利妥昔單抗通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入2017年版國(guó)家醫(yī)保目錄，10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)分別為2418元/瓶、8289.87元/瓶，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，2017年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標(biāo)價(jià)分別為3471.4元/瓶，16856.5元/瓶；2018年，各省開(kāi)展抗癌藥專項(xiàng)集中采購(gòu)，美羅華價(jià)格進(jìn)一步降低，據(jù)米內(nèi)網(wǎng)中國(guó)藥品招投標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，2018年10ml：100mg、50ml：500mg規(guī)格的美羅華平均中標(biāo)價(jià)分別為2326.47元/瓶，7958.35元/瓶。
美羅華順利降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，有望實(shí)現(xiàn)迅速放量，利妥昔單抗注射液在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)將進(jìn)一步擴(kuò)大。由于生物類(lèi)似藥在工藝制備、上市審批和臨床使用上具有較高的技術(shù)壁壘，近十年間利妥昔單抗國(guó)內(nèi)市場(chǎng)由羅氏獨(dú)占，如今隨著復(fù)星醫(yī)藥的生物類(lèi)似藥獲批上市，2019年該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)格局或?qū)⒅貥?gòu)。
復(fù)宏漢霖聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官劉世高曾經(jīng)對(duì)媒體表示：從醫(yī)院準(zhǔn)入、銷(xiāo)售布局來(lái)看，第一個(gè)上市的產(chǎn)品有巨大優(yōu)勢(shì)，按照過(guò)去的案例來(lái)看，很有可能占據(jù)一半以上的市場(chǎng)，很多醫(yī)院實(shí)行“一品雙規(guī)”，即一個(gè)產(chǎn)品只有原研藥、和第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥兩種，所以第二個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的生物類(lèi)似藥開(kāi)拓市場(chǎng)的難度就會(huì)大幅上升。
復(fù)星斬獲我國(guó)首個(gè)生物類(lèi)似藥，定價(jià)如何？
2月25日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布通知，批準(zhǔn)復(fù)宏漢霖研發(fā)的利妥昔單抗注射液（HLX-01）上市申請(qǐng)。截至2019年1月，公司針對(duì)該產(chǎn)品（包括非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥）已投入研發(fā)費(fèi)用約4.54億元。
2007年，新版《藥品注冊(cè)管理辦法》完成修訂正式頒布，包括生物類(lèi)似藥在內(nèi)的所有生物制品均按照新藥上市流程進(jìn)行申報(bào)；2015年，《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《藥品注冊(cè)管理辦法（修訂稿）》相繼出臺(tái)，國(guó)內(nèi)對(duì)生物類(lèi)似藥的監(jiān)管逐步與國(guó)際接軌。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)星醫(yī)藥的利妥昔單抗注射液是我國(guó)首個(gè)獲批上市的生物類(lèi)似藥。
圖3：復(fù)宏漢霖利妥昔單抗審評(píng)時(shí)間軸
（來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0，復(fù)宏漢霖于2017年10月提交了利妥昔單抗注射液的上市申請(qǐng)，適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤；同年12月11日，該產(chǎn)品的上市申請(qǐng)獲得CDE承辦受理，受理號(hào)CXSS1700026；2018年1月29日，該產(chǎn)品以“重大專項(xiàng)”為由納入優(yōu)先審評(píng)。2019年1月，該產(chǎn)品審評(píng)完畢，同年2月審批完畢，目前已獲批生產(chǎn)。
利妥昔單抗是復(fù)星醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的第一個(gè)生物藥，據(jù)公司披露的III期臨床數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品與原研藥（美羅華）在治療CD20陽(yáng)性彌漫型大B非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）初治患者的臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)（安全性、免疫原性、藥代動(dòng)力學(xué)）均達(dá)到預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。
據(jù)悉，羅氏的利妥昔單抗在歐洲的專利保護(hù)已于2014年底到期，在美國(guó)的專利于2018年下半年到期。2018年3月，我國(guó)專利復(fù)審委作出第35201號(hào)無(wú)效宣告審查決定，宣告百健第200510062686.8號(hào)"包括施用抗-CD20抗體的B-細(xì)胞淋巴瘤聯(lián)合療法"發(fā)明專利（第686號(hào)專利）全部無(wú)效，這意味著復(fù)星醫(yī)藥的利妥昔單抗生物類(lèi)似藥上市銷(xiāo)售已無(wú)專利障礙。
雖然美羅華通過(guò)談判降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，但其費(fèi)用對(duì)患者來(lái)說(shuō)仍舊具有一定負(fù)擔(dān)，復(fù)星的生物類(lèi)似藥上市后能否迅速覆蓋有實(shí)際用藥需求但是不能負(fù)擔(dān)藥價(jià)的患者，這有賴于其產(chǎn)品的定價(jià)，從市場(chǎng)角度來(lái)看，生物類(lèi)似藥降價(jià)幅度普遍為原研的10%～35%，復(fù)星會(huì)如何定價(jià)？我們拭目以待。
16家國(guó)內(nèi)企業(yè)布局，美羅華類(lèi)似物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫(kù)，目前全球已有多個(gè)利妥昔單抗生物類(lèi)似藥獲批上市，包括印度intas制藥、瑞迪博士實(shí)驗(yàn)室、諾華等企業(yè)的產(chǎn)品。此外，羅氏后續(xù)研發(fā)的第二代人源化抗CD20抗體奧比妥珠單抗（英文名Obinutuzumab，商品名Gazyva）和奧瑞利珠單抗（英文名ocrelizumab，商品名Ocrevus）也分別于2013年、2017年獲得FDA批準(zhǔn)上市。
反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，目前布局利妥昔單抗生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的制藥企業(yè)超過(guò)十家，包括信達(dá)生物、海正藥業(yè)、正大天晴、麗珠單抗等知名企業(yè)，競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。
表2：利妥昔單抗生物類(lèi)似藥國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展
（來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)MED藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)2.0）
從研發(fā)進(jìn)展看，中信國(guó)健的重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液最早提出上市申請(qǐng)，但由于臨床數(shù)據(jù)規(guī)范性問(wèn)題而撤回；復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗注射液的上市申請(qǐng)于2017年12月獲得CDE承辦受理，目前已獲批生產(chǎn)，此外，該產(chǎn)品針對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的適應(yīng)癥處于臨床III期階段。
研發(fā)進(jìn)展比較靠前的還有信達(dá)生物、神州細(xì)胞工程、浙江海正藥業(yè)、正大天晴藥業(yè)、優(yōu)科生物、喜康生物等企業(yè)，其相應(yīng)的產(chǎn)品均已進(jìn)入臨床III期。
來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、上市公司公告、中泰證券研究所等
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