你未看此花時，此花與汝心同歸于寂；你來看此花時，則此花顏色一時明白起來。
2018年，發(fā)生了許多的事件，這些事件，表面上看來雖似只是開了一個肇端，但實際上卻是以前發(fā)生大事的癥結(jié)，也是將在以后掀起波瀾的機緣。
2018年上半年得益于醫(yī)藥行業(yè)增速回暖，新醫(yī)改深化背景下諸多利好政策落地，醫(yī)藥行業(yè)獲得明顯超額收益。
然而，這一年的冬天格外漫長，好像從夏天開始：中美貿(mào)易戰(zhàn)開打，波及一向以防御性見稱的中國原料藥、制劑、生物制藥；資管新規(guī)（《關(guān)于規(guī)范金融機構(gòu)資產(chǎn)管理業(yè)務(wù)的指導(dǎo)意見》）正式發(fā)布、落地執(zhí)行，去杠桿化，寬松數(shù)年的源頭資本全面收緊；“長生疫苗”事件等醫(yī)藥質(zhì)量安全問題引發(fā)了市場恐慌，并伴生著新一輪藥審改革頂層設(shè)計者的人事震蕩；帶量采購規(guī)則橫空出世，配合一致性評價的進(jìn)程，仿制藥賽場面臨大變局，舊有的商業(yè)模式正在發(fā)生底層搖晃……
面對2019年，我們相信，所有的白晝都是從黑夜發(fā)源的，正如所有的春天都是從冬天開始。
1、“4+7”帶量采購影響擴大，藥品定價機制走出新局
可以肯定的是，帶量采購是醫(yī)藥行業(yè)2018年的年度事件，同時也是新一輪藥品保質(zhì)控費的全國性量價博弈。
實行了多年的“政府主導(dǎo)、以省（自治區(qū)、直轄市）為單位的網(wǎng)上藥品集中采購”，隨著改革不斷推進(jìn)，出現(xiàn)了“掛網(wǎng)采購”、二次議價、GPO等多種形式。隨著2018年藥品采購劃歸國家醫(yī)保局，以及“4+7”政策的出臺，我國藥品集中采購以及藥品定價機制進(jìn)入了全新階段。
2018年底進(jìn)行的這次帶量采購試點11個城市31個品種，表現(xiàn)出“量上溫和，價上激進(jìn)”的特點。帶量采購以一致性評價作為質(zhì)量標(biāo)桿，成本作為底價，采購量作為籌碼，讓降價真正做到有的放矢。在現(xiàn)行的帶量采購制度下，醫(yī)藥市場將重新切分“蛋糕”，為優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥騰籠換鳥。而未來隨著政策的全國鋪開，供應(yīng)保障、質(zhì)量保證將成為新的關(guān)注點。
2019年等待逐一解開的命題是：“4+7”帶量采購后，涉及的11個城市公立醫(yī)院市場用藥結(jié)構(gòu)會發(fā)生什么樣的變化？“4+7”帶量采購對其他城市藥品價格將產(chǎn)生什么影響？下一次類似的“4+7”帶量采購將發(fā)生在什么時候？“4+7”之后的黑馬企業(yè)是誰？
藥品集中采購的政策演變以三個重要的文件為標(biāo)志：2001年《關(guān)于印發(fā)<醫(yī)療機構(gòu)藥品集中招標(biāo)采購工作規(guī)范（試行）>》的文件標(biāo)志著我國開始進(jìn)入集中采購階段，到2009年新醫(yī)改推出了“以政府主導(dǎo)、省為單位、網(wǎng)上采取集中采購”的新階段。2015年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于完善公立醫(yī)院藥品集中采購工作的指導(dǎo)意見》提出“堅持以?。▍^(qū)、市）為單位的網(wǎng)上藥品集中采購方向，實行一個平臺、上下聯(lián)動、公開透明、分類采購”，由此進(jìn)入了分類采購的階段。2017年，《國務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》對藥品生產(chǎn)流通全環(huán)節(jié)進(jìn)行了頂層設(shè)計，并進(jìn)一步落實了藥品分類采購方式。
而此番藥品集中采購與以往不同之處在于：首先，受到國家層面的高度關(guān)注。國家領(lǐng)導(dǎo)人在全國衛(wèi)生和健康大會上都強調(diào)了深化藥品供應(yīng)保障體系改革的重要性，對藥品集中采購提出了明確要求。其次，以基本醫(yī)療保險制度為主題的多層次醫(yī)療保障體系基本形成。基本醫(yī)療保險實現(xiàn)城鄉(xiāng)整合，每年基金收支總量超3萬億元，形成了更大的集團(tuán)購買力量。
最重要的是2018年國家醫(yī)療保障局的成立，優(yōu)化了醫(yī)療保險的治理架構(gòu)，提升了治理能力，為醫(yī)療保險參與價格制定和集團(tuán)購買創(chuàng)造了條件。
2、本土創(chuàng)新企業(yè)做大做強，新品上市商業(yè)化成關(guān)鍵
自中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展主題由仿制切換到創(chuàng)新之后，藥物創(chuàng)新成為支撐企業(yè)未來發(fā)展的核心動力，一時間各種新藥研發(fā)項目紛紛上馬。
過去五年，中國一類新藥研發(fā)管線持續(xù)增長，創(chuàng)新在2018年爆發(fā)式增長，無論是新藥申報的臨床數(shù)量，還是新藥批準(zhǔn)的試驗數(shù)量，增速都在20%～30%。上市批準(zhǔn)藥物的增速也突破性地達(dá)到了40%。
加速藥品審批政策是推動國內(nèi)研發(fā)力量的第一道政策保障。據(jù)國家藥監(jiān)局統(tǒng)計，待審評的藥品注冊申請已由2015年高峰時的2.2萬件降至3200件以內(nèi)。創(chuàng)新藥物和醫(yī)療器械審評審批進(jìn)一步加快。國家藥監(jiān)局局長焦紅介紹，對正在審評審批的新藥進(jìn)行研究分類，篩選出罕見病治療藥品、防治嚴(yán)重危及生命疾病如抗艾滋病藥、抗癌藥等藥品。藥監(jiān)局會集中審評力量加快審評，罕見病藥品3個月內(nèi)審結(jié)，其他臨床急需藥品6個月內(nèi)審結(jié)，預(yù)期縮短上市周期一至兩年。
但不可否認(rèn)當(dāng)前也存在一個現(xiàn)象就是部分熱點領(lǐng)域創(chuàng)新藥扎堆。中國藥物研發(fā)仍然是以快速跟隨為主，藥物多為Me-too、Me-better，鮮有first-in-class。
腫瘤藥物在研發(fā)管線中的占比在中國藥企中尤其重要，幾乎占據(jù)了藥企管線的半壁江山。中國藥企在一些熱門領(lǐng)域、熱門靶點投入了大量精力，據(jù)統(tǒng)計，中國前20家藥企在研的VEGF項目達(dá)到22個，HER2項目15個，PD-1/PD-L1項目10個。如果統(tǒng)計全國所有藥企，在研的PD-1/PD-L1項目將近100個。
PD-1、CAR-T、DPP4百舸爭流，那么本土企業(yè)的策略是什么？以歌禮、百濟(jì)神州、信達(dá)、君實、復(fù)宏漢霖、再鼎等為代表，中國近年崛起的創(chuàng)新藥企業(yè)，過去幾年踏遍初創(chuàng)、研發(fā)、融資、臨床、IPO等歷程后，產(chǎn)品上市已經(jīng)都到了臨門一腳。
2019年，這些新產(chǎn)品的上市將會成為各家本土創(chuàng)新藥企各顯神通的舞臺。除了核心商業(yè)化團(tuán)隊的組建，接下來就是商業(yè)化團(tuán)隊的管理和激勵，其后，新品策劃、市場定位、銷售策略、政府事務(wù)、自營還是代理、學(xué)術(shù)推廣、合規(guī)等諸多環(huán)節(jié)， 都將考驗這些以科學(xué)家為創(chuàng)始人的生物新貴們。
3、基本藥物目錄會不會是進(jìn)入醫(yī)保目錄的一個途徑？
2018年11月，《國家基本藥物目錄（2018年版）》在全國正式實施，距離上版目錄更新6年后再度調(diào)整。2018版基藥目錄共調(diào)入藥品187種，調(diào)出22種（其中17個為化藥），總數(shù)量由520種增加到685種，其中腫瘤藥物、創(chuàng)新藥物有一定數(shù)量入選。
值得注意的是，此次基藥目錄和醫(yī)保目錄并不重合，很多藥物并未進(jìn)入醫(yī)保?；幬磥硎欠窦{入醫(yī)保目錄還要視其是否為確實有效且病人急需的產(chǎn)品，如果是非創(chuàng)新藥還必須通過一致性評價，否則在各個區(qū)域市場的采購也難以為繼。隨著醫(yī)保帶量采購的推出，基藥還必須接受價格競標(biāo)才能進(jìn)入醫(yī)保目錄。
長期以來，基藥改革的各方呼聲很高，成本因素、藥物迭代和淘汰機制的建立都是市場關(guān)注的焦點。隨著醫(yī)保帶量采購的出臺和醫(yī)保支付價在未來可能出臺的趨勢，藥價和市場用量的動態(tài)調(diào)整勢在必行，基藥目錄更加靈活市場化的機制會是未來改革的方向。
中國基藥的特點是品類相比其他國家少，更新慢且不是滾動準(zhǔn)入，新藥必須等待下一輪名單審核才能進(jìn)入。現(xiàn)有體制的困境來自兩方面，一是醫(yī)保資金池本身的壓力，由于快速老齡化加上歷史遺留的職工繳費問題、城鄉(xiāng)繳費能力差異問題等，醫(yī)保報銷一直面臨先廣后深還是先深后廣的困境。第二是控制費用的困境，只要醫(yī)院的經(jīng)濟(jì)利益仍然和藥品掛鉤，醫(yī)保支付在放開覆蓋面的同時，必然會擔(dān)心濫用的問題。
新版基本藥物目錄對2019年醫(yī)藥市場將會產(chǎn)生什么樣的影響？國家構(gòu)建的基本藥物制度能否有效落地？醫(yī)療機構(gòu)會有什么措施？
4、2019年重啟打擊醫(yī)藥購銷領(lǐng)域商業(yè)賄賂
2019年，醫(yī)藥行業(yè)反商業(yè)賄賂風(fēng)暴會再次來襲。停滯了一年之久的醫(yī)藥代表備案制度將會重啟。醫(yī)療機構(gòu)的行風(fēng)建設(shè)將要加碼。
2018年5月17日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于開展反不正當(dāng)競爭執(zhí)法重點行動的公告》，自2018年5月至10月，在全國范圍內(nèi)開展反不正當(dāng)競爭執(zhí)法重點行動。此次行動的結(jié)果也再次暴露了醫(yī)藥領(lǐng)域的很多問題，涉及到各個條線，顯示商業(yè)賄賂問題已經(jīng)不局限于藥品購銷環(huán)節(jié)。
與此同時，多家醫(yī)藥企業(yè)上市IPO審核過程中的商業(yè)賄賂問題再次被發(fā)審委提及，其中包括報告期各期促銷費及學(xué)術(shù)推廣費的具體分項構(gòu)成。涉及客戶回扣、賬外返利、禮品等變相商業(yè)賄賂行為，醫(yī)藥企業(yè)的商業(yè)賄賂再次成為關(guān)注重點。
醫(yī)院院長、藥事委員會、藥劑科擁有醫(yī)院藥品采購目錄的決定權(quán)，因此成為藥企的公關(guān)對象。由于醫(yī)院院長、藥事委員會、藥劑科人員較少，受賄額度較大，在近年查處的案件中涉案金額基本在百萬元以上，甚至過億元，引起了較大的社會輿論壓力。
5、2019年生產(chǎn)工藝變更“定時炸彈”隨時引爆
長生疫苗事件成為2018年度醫(yī)藥行業(yè)最大的黑天鵝事件，但是這一事件背后隱藏的是制藥行業(yè)內(nèi)變更生產(chǎn)工藝所埋下的“雷”。
2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)文件《關(guān)于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，拉開了新一輪的工藝核查風(fēng)暴。文件中寫道：“近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準(zhǔn)上市的品種未按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報?！?
進(jìn)入生產(chǎn)階段都碰到“注冊工藝”沒法生產(chǎn)出合格藥品的情況。為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述，或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝。
企業(yè)違規(guī)變更工藝，不履行申請的原因包括：重大變更需要進(jìn)行驗證，甚至臨床試驗驗證，企業(yè)不愿意付出時間成本與金錢成本。此外，所有變更申請審評審批排隊時間長。
而另外一種情況是，有藥企以廉價劣質(zhì)輔料替代高價輔料，故意惡意變更。比如長春長生，這次造假曝光源于老員工實名舉報，具體造假環(huán)節(jié)是一個關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更，但廠家沒有及時申報和獲得批準(zhǔn)。
在制藥領(lǐng)域，一個工藝的不經(jīng)意變更，就可能導(dǎo)致結(jié)果失之千里。在這方面，政府、協(xié)會、企業(yè)、第三方分別需要做什么？如何在管理上杜絕類似長春長生的造假行為？
6、原料藥價格壟斷愈演愈烈，藥品質(zhì)量底線會否因此沖破？
作為原料藥生產(chǎn)大國之一，公開數(shù)據(jù)顯示，中國共有相關(guān) 生產(chǎn)企業(yè)2000多家，可生產(chǎn)原料藥約1600種，年產(chǎn)量達(dá)100多萬噸。但近年來，“原料藥價格暴漲”卻高燒不退，持續(xù)發(fā)生在多個原料藥品種上。
據(jù)國家市場監(jiān)管總局通報，2018年2月以來，在湖南爾康主導(dǎo)下，湖南爾康和河南九勢密切聯(lián)系，相互配合，濫用市場支配地位，以不公平高價向下游經(jīng)營者銷售撲爾敏原料藥，或以“無貨”為由拒絕向下游經(jīng)營者供應(yīng)撲爾敏原料藥等。
不單單是撲爾敏，據(jù)不完全統(tǒng)計，2018年以來，苯酚、肌苷、異煙肼、別嘌醇片、氨基酸類、維生素類、尿酸、樟腦、葡甲胺等近十種原料藥均在短期內(nèi)出現(xiàn)了不同幅度上漲。
近年由于國家環(huán)保要求趨嚴(yán)，部分原料藥生產(chǎn)企業(yè)壓縮生產(chǎn)、甚至停產(chǎn)，造成部分原料藥生產(chǎn)、供應(yīng)不足，除此之外，最主要的原因還是在于目前國內(nèi)原料藥市場缺乏充分競爭，不正當(dāng)競爭、壟斷的頻發(fā)造成了漲價甚至斷供。
“原料藥漲價是個老生常談的話題了，最主要的原因，是國內(nèi)原料藥市場缺乏充分市場化，從而導(dǎo)致持續(xù)惡性競爭?！敝袊t(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長郭云沛表示。2018年間，郭云沛曾赴多地調(diào)研原料藥漲價之事，調(diào)研后他發(fā)現(xiàn)，其實很多藥企更為擔(dān)憂的，是目前國家組織“4+7”試點帶量采購背景下，國家價格談判后，企業(yè)將藥品價格降至最低點，但面對可能出現(xiàn)漲價的原料、輔料，企業(yè)該何去何從？藥品的質(zhì)量底線會否因此被突破？
7、處方外流大勢所趨，藥店終端集中度迅速提高
近兩年的藥品招標(biāo)政策及各種方式的二次議價對藥品價格的控制，使得藥品的利潤空間越來越小，導(dǎo)致很多藥品在醫(yī)院落標(biāo)甚至棄標(biāo)。隨著醫(yī)院零加成的進(jìn)一步落實，醫(yī)院降低了經(jīng)營的動力，包括醫(yī)藥工業(yè)、流通企業(yè)、零售終端都希望醫(yī)院處方外流，引起所謂的“三千億處方藥外流的井噴”。
國內(nèi)處方藥市場零售藥店終端占比已提高到9.8%。但目前來看，處方外流最大的受益者是和醫(yī)院緊密合作的國藥系、上藥系、華潤系的藥店。主要集中在一線城市，如仁和藥房網(wǎng)（原京衛(wèi)大藥房）、康德樂藥房（原百濟(jì)新特藥房）、上海眾協(xié)藥業(yè)（現(xiàn)屬上海醫(yī)藥）、北京醫(yī)保全新大藥房等。
與此同時，在資本的大潮下，藥店終端迅速整合，高度集中，為“處方外流”摩拳擦掌做好準(zhǔn)備。
自登陸A股以后，一心堂、益豐藥房、老百姓以及大參林四大上市連鎖企業(yè)高歌猛進(jìn)，拉開了轟轟烈烈的“圈地運動”，成為近幾年間藥店行業(yè)并購整合的主力軍。
但更大的玩家并不是產(chǎn)業(yè)資本，而是來自一級市場的私募財團(tuán)。以高瓴資本、基石資本、弘毅投資、華泰系、大摩系等為代表的PE系資本，正迅速跑馬圈地，在藥店并購市場上展開爭奪。
8、創(chuàng)新藥研發(fā)為主的企業(yè)2019還有哪些會選擇IPO？
2018年11月20日公布的《美國對中國301調(diào)查報告》一直強調(diào)，中國政府在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的戰(zhàn)略重點，與中國風(fēng)投對海外生物技術(shù)公司的興趣直接相關(guān)，并罕見的點名了三家中國風(fēng)投機構(gòu)。自今年8月，港交所創(chuàng)新板生物第一股歌禮制藥上市以來，已有百濟(jì)神州、華領(lǐng)、信達(dá)4家創(chuàng)新公司在港交所上市。11月傳來消息：我國政府將在上海證券交易所設(shè)立科創(chuàng)板并試點注冊制。
資本助力中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新會否受到中美貿(mào)易戰(zhàn)影響？資本市場會以冬天還是春天的方式迎接生物醫(yī)藥創(chuàng)新？港交所創(chuàng)新板和上交所科創(chuàng)板對中國生物醫(yī)藥創(chuàng)新會帶來什么樣的影響？2019以創(chuàng)新藥研發(fā)為驅(qū)動的公司IPO該如何理性估值？
創(chuàng)新藥企赴港、美上市并非是資本驅(qū)使的結(jié)果，而可以看作資本的“接棒”，從VC、PE到資本市場，創(chuàng)新藥的資本支撐更加穩(wěn)固，投資創(chuàng)新藥變成一門“生意”，而不是“賭博”。這對于創(chuàng)新藥、治療手段的進(jìn)步無疑是好消息，因為只有制度化、工業(yè)化的產(chǎn)投模式，才能保證穩(wěn)定產(chǎn)出。
9、國家版輔助用藥目錄即將出爐，藥企再次洗牌
12月12日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關(guān)于做好輔助用藥臨床應(yīng)用管理有關(guān)工作的通知》（以下簡稱《通知》），明確未來將在醫(yī)療機構(gòu)中加強輔助用藥臨床應(yīng)用管理，提高合理用藥水平。
《通知》明確，各省二級以上醫(yī)療機構(gòu)，需要將本機構(gòu)輔助用藥以通用名并按照年度使用金額由多到少排序，不少于20個品種，形成輔助用藥目錄，并上報省級衛(wèi)生健康行政部門。各省級衛(wèi)生健康行政部門匯總后，以通用名并按照使用總金額由多到少排序，將前20個品種信息上報國家衛(wèi)健委。國家衛(wèi)健委將制訂全國輔助用藥目錄并公布。要建立健全管理制度和工作機制，加強輔助用藥遴選、采購、處方、調(diào)劑、臨床應(yīng)用、監(jiān)測、評價等各環(huán)節(jié)的全程管理。
不難看出，對于輔助用藥的監(jiān)管，已經(jīng)成為從國家到地區(qū)的一系列的大行動。加上國家到地方的醫(yī)保控費力度加大，對輔助用藥的監(jiān)管也會越來越嚴(yán)格。
但到底如何界定輔助用藥？如何避免輔助用藥錯殺？
據(jù)相關(guān)統(tǒng)計，截至目前，共計有北京、河北、山西、內(nèi)蒙古、遼寧、江蘇、安徽、湖北、云南、福建、四川、廣西、青海、甘肅等14個省已出臺相關(guān)政策明確表示對輔助用藥進(jìn)行重點監(jiān)管或限制使用，其中9個省市公布了具體名單。
而從國家醫(yī)保局發(fā)布按疾病診斷相關(guān)分組付費試點，到衛(wèi)健委發(fā)布做好輔助用藥管理、疾病臨床路徑等眾多文件的落實，隨著各種監(jiān)管政策連環(huán)實施，2019年國家版輔助用藥目錄的出臺將會導(dǎo)致相關(guān)領(lǐng)域的一次大洗牌。
10、中國的仿制藥產(chǎn)業(yè)未來如何實現(xiàn)跨越？
我國是仿制藥大國，在近17萬個藥品批文中95%以上都是仿制藥。但是在供給端，行業(yè)大而不強，因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、生產(chǎn)廠家多，惡性競爭現(xiàn)象普遍，帶金銷售普遍，甚至令“萬能神藥”橫行。在需求端，因買不起高價原研藥，從網(wǎng)上購買國外“假藥”或自制藥品的現(xiàn)象也不少見，因此迫切需要改革破題。從“4+7”政策的出臺，很多人已經(jīng)看到了中國仿制藥未來的發(fā)展方向，但是這是一個充滿機會的未來還是一個荊棘密布的未來呢？
美國是全球第一大仿制藥市場，市場規(guī)模達(dá)700億美元；與此同時，美國也是全球仿制藥替代率最高、替代速度最快的國家。美國仿制藥處方量占比超過90%，銷售額占比不足20%；英國是發(fā)達(dá)國家中仿制藥銷售額占比最高的，超過25%；其次是加拿大，其仿制藥銷售額占比長期維持在24%左右。
綜觀國際國內(nèi)市場，仿制藥價格下降是大趨勢，但發(fā)展仿制藥依然大有可為。通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的品種，面臨的只是降價，但進(jìn)入國家戰(zhàn)略采購，可以大大節(jié)省銷售成本，實現(xiàn)薄利多銷。
寫在最后
2019年，豬年，歷史上可能有另一個豬年與這一年相似，學(xué)者黃仁宇為之寫了一本小書《1587年：沒有意義的一年》。人們可能很容易把這一年稱為“無足輕重”的一年，因為這一年里沒有重大戰(zhàn)役，沒有帝國主義垮臺，也沒有自然災(zāi)害；但是這里有一些更微妙的東西需要注意，也有一些更為集中的內(nèi)部沖突。后來這本小書改名為《萬歷十五年》，一紙風(fēng)行。
2019年，帶量采購、醫(yī)保控費、國家藥價談判、一致性評價、分級診療、國輔藥目錄、創(chuàng)新藥上市……一系列的事件正在發(fā)生。
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