2018年對(duì)于創(chuàng)新藥無疑是非常熱鬧的一年，根據(jù)FDA及國家藥監(jiān)局（NMPA）數(shù)據(jù)，2018年美國及中國國內(nèi)分別批準(zhǔn)了59個(gè)和51個(gè)創(chuàng)新藥物（含新分子實(shí)體、新生物制品和創(chuàng)新中藥）。59個(gè)新藥獲批使得2018年成為了FDA批準(zhǔn)新藥上市數(shù)量最高的一年，較2017年增加14個(gè)。而在國內(nèi)，51個(gè)新藥獲批也比2017年（批準(zhǔn)20個(gè)新藥）增加超過1倍，是藥審改革以來新藥獲批數(shù)量最高的一年。鑒于藥審改革前存在新藥不足狀況，因此可以說2018年就是國內(nèi)新藥獲批數(shù)量最高的1年，這其中國內(nèi)企業(yè)申報(bào)上市的有12個(gè)品種。
背景·因何而“熱”
“中國速度”PK“美國速度”
兩大政策撐起“美國速度”
自2016年“21世紀(jì)治愈法案（21st Century Cures Act）”通過后，美國新藥審批標(biāo)準(zhǔn)有放寬趨勢(shì)。該法案的核心是加快緊缺藥物的批準(zhǔn)，尤其是將部分原來普遍要求在上市前完成的臨床驗(yàn)證或安全性試驗(yàn)移到上市后的真實(shí)世界研究中。該法案在美國參眾兩院都以超過90%的支持率通過，也提示整個(gè)美國國內(nèi)對(duì)于FDA審批速度還有更高的要求。
另一個(gè)導(dǎo)致FDA新藥批準(zhǔn)數(shù)量快速提升的是孤兒藥策略，2018年獲批的59個(gè)品種，約四成屬于罕見病用藥，針對(duì)極其小眾的目標(biāo)人群。對(duì)于孤兒藥，F(xiàn)DA往往都會(huì)通過加速審查、給予突破性認(rèn)定以及授予孤兒藥資格等方式為其廣開綠燈，這也為罕見病人群帶來了更多的希望。
飛躍的中國藥審和中國研發(fā)力量
如果要說對(duì)于評(píng)審速度的期待，筆者認(rèn)為國內(nèi)可能更為迫切，之前包括一系列靶向藥物、疫苗的審評(píng)時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致中國新藥獲批往往明顯晚于其在歐美獲批的時(shí)間。
而隨著近幾年藥監(jiān)部門對(duì)于藥品審核積壓的有效治理，藥品審核速度明顯加快，特別是《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的出臺(tái)，使得國外創(chuàng)新藥有望同步在國內(nèi)獲批。該意見對(duì)境外已上市的防治嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品，進(jìn)口藥品注冊(cè)申請(qǐng)人經(jīng)研究認(rèn)為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)直接申報(bào)藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)于該公告發(fā)布前已受理并提出減免臨床試驗(yàn)的上述進(jìn)口藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，符合《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)文件要求的，可以直接批準(zhǔn)進(jìn)口。
因此，2018年九價(jià)宮頸癌疫苗得以8天獲批上市，安斯泰來的羅沙司他更是在中國率先獲準(zhǔn)上市。
另一方面，自2008年國家新藥創(chuàng)制政策啟動(dòng)后，中國新藥自主研發(fā)速度得以飛躍。作為創(chuàng)新藥，10年恰好是一個(gè)收獲期，因此2018年作為新藥創(chuàng)制政策實(shí)施第11年，自主創(chuàng)新成果已經(jīng)碩果累累，從藥品審評(píng)后續(xù)儲(chǔ)備來看，中國有望在不久的將來趕超歐盟和日本，成為新藥創(chuàng)新的第二強(qiáng)力量。
預(yù)判·重磅潛質(zhì)新藥
臨床價(jià)值+市場(chǎng)前景=重磅潛質(zhì)
中美共110個(gè)品種獲批，其中絕大多數(shù)品種在所涉及的治療領(lǐng)域都將推動(dòng)該疾病治療的進(jìn)展，關(guān)注全部這些創(chuàng)新品種當(dāng)然不太現(xiàn)實(shí)。未來，唯有兼具較大“臨床價(jià)值”和較大“市場(chǎng)前景”的新藥品種，才具有重磅藥潛質(zhì)。那么，2018新上市的這些品種中，哪些兼具更大“臨床價(jià)值”及更大“市場(chǎng)前景”呢？
宮頸癌疫苗有可能是國內(nèi)大眾最為關(guān)注和最具話題的新藥品種，甚至可以說，宮頸癌疫苗在中國的申報(bào)上市推動(dòng)了中國藥品申報(bào)領(lǐng)域改革。從二價(jià)疫苗在中國的8年研發(fā)歷程，到九價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗8天過會(huì)，體現(xiàn)了藥監(jiān)部門對(duì)于藥品進(jìn)口審核思路的大幅變革。鑒于九價(jià)疫苗更為全面的保護(hù)性，因此對(duì)于國內(nèi)適齡女性而言，首選的宮頸癌疫苗自然是九價(jià)疫苗。九價(jià)疫苗上市后，大眾都關(guān)心什么時(shí)候可以使用該產(chǎn)品，而目前九價(jià)疫苗的供給還存在巨大問題，不久前深圳市第二批九價(jià)疫苗接種搖號(hào)結(jié)果“中簽率”僅為1.21%。
Larotrectinib是最近醫(yī)學(xué)網(wǎng)站甚至普通大眾朋友圈刷屏的品種。Larotrectinib的上市使得其研發(fā)公司LOXO Oncology（日前剛被禮來高價(jià)收購）的股價(jià)短時(shí)間從10美元漲到200美元。2018年NEJM的一篇關(guān)于Larotrectinib的研究顯示，該藥針對(duì)帶有NTRK融合基因的癌癥患者有效率為75%；用藥一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。NTRK基因（神經(jīng)營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶基因）被認(rèn)為是一種癌變基因，可以編碼TRK家族蛋白，而TRK蛋白的高表達(dá)往往與癌癥密切相關(guān)。Larotrectinib作為首個(gè)獲批的TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，可以有效抑制TRK蛋白表達(dá)，故對(duì)于存在NTRK融合基因的惡性腫瘤都有強(qiáng)大的治療效果。有研究顯示，對(duì)于存在NTRK融合基因的兒童腫瘤患者有效率甚至高達(dá)93%。不過，盡管Larotrectinib是一個(gè)突破性創(chuàng)新品種，卻并非朋友圈上宣稱的“神藥”，耐藥是一個(gè)值得關(guān)注的問題。更為重要的是，該藥的覆蓋人群非常狹窄，存在NTRK融合基因的癌癥人群比例很可能不及1.5%。
對(duì)于“肝友”們而言，2018年有多個(gè)非常有突破性價(jià)值的品種獲批，最受關(guān)注的無疑是丙酚替諾福韋，也就是醫(yī)生和部分乙肝患者期待的TAF。
替諾福韋作為高耐藥基因核苷類似物已經(jīng)成為乙肝治療的重要選擇，但其存在的腎毒性和骨髓毒性會(huì)影響產(chǎn)品的長(zhǎng)期使用。與替諾福韋相比，TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好，達(dá)到細(xì)胞內(nèi)相同活性代謝產(chǎn)物（TFV-DP）濃度所需的給藥劑量TAF不及替諾福韋的1/10，從而大幅降低了給藥劑量。144周的長(zhǎng)期臨床觀察也顯示，盡管兩藥的抗病毒作用相近，但TAF具有更高的腎臟和骨髓安全性。
2018年，除了TAF，吉利德的另一個(gè)肝病藥物索磷布韋維帕他韋也獲批進(jìn)入中國。索磷布韋維帕他韋也就是一般被稱為的“吉三代”，與索磷布韋以及“吉二代”（索磷布韋雷迪帕韋）相比，“吉三代”作為全基因型丙肝用藥，可以針對(duì)所有丙肝人群，擁有更廣的適用人群。同時(shí)，“吉三代”也是目前國內(nèi)唯一的全基因型丙肝單一口服制劑，更便于臨床使用。目前影響該產(chǎn)品使用最關(guān)鍵因素應(yīng)該是售價(jià)和醫(yī)保。
在國內(nèi)，肝癌多數(shù)都是病毒性肝炎誘發(fā)的，因此對(duì)于晚期“肝友”而言，也非常關(guān)注靶向抗肝癌藥物。2018年衛(wèi)材的侖伐替尼在美國增加獲批了肝細(xì)胞癌（HCC）適應(yīng)癥，國內(nèi)原發(fā)性肝細(xì)胞癌也同年獲批，成為近十余年來第一個(gè)獲批的針對(duì)肝癌的靶向藥物。侖伐替尼屬于多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)VEGFR、PDGFR、cKit等均有作用。針對(duì)中國肝癌人群的臨床研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組索拉非尼相比，OS和mPFS提升超過5個(gè)月，客觀緩解率更是達(dá)到21.5%，顯著高于索拉非尼的8.3%。對(duì)于國內(nèi)廣大乙肝相關(guān)性肝癌，侖伐替尼無疑是一個(gè)更可靠的治療藥物。
肺癌的發(fā)生與一系列基因異常突變有關(guān)，其中最常見的無疑是EGFR。當(dāng)然，ALK也是目前較為關(guān)注的一個(gè)位點(diǎn)，約5%的肺癌被認(rèn)為與ALK突變有關(guān)?？诉蛱婺崾堑谝粋€(gè)獲批的ALK抑制劑，對(duì)ALK突變的肺癌有不錯(cuò)的治療效果，但對(duì)于腦轉(zhuǎn)移控制以及耐藥問題解決并不理想。
在此背景下，2018年塞瑞替尼和阿來替尼兩個(gè)第二代ALK抑制劑相繼獲得中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)。與克唑替尼相比，塞瑞替尼和阿來替尼擁有更高的靶向性，同時(shí)對(duì)于腦轉(zhuǎn)移和耐藥有更好的控制，無進(jìn)展生存期也顯著延長(zhǎng)。
除此之外，2018年FDA還批準(zhǔn)了被譽(yù)為第三代ALK抑制劑的Lorlatinib。該藥可以更好地通過血腦屏障，加強(qiáng)對(duì)于肺癌腦轉(zhuǎn)移的控制，顱內(nèi)緩解率可以達(dá)到75%。對(duì)于首次采用ALK抑制劑治療的患者，Lorlatinib的客觀緩解率甚至可以達(dá)到90%，是目前作用最強(qiáng)大的ALK抑制劑。對(duì)于輝瑞來說，Lorlatinib有望重新奪取由于二代藥物替換克唑替尼導(dǎo)致其丟失的ALK抑制劑藥物市場(chǎng)。
2018年，F(xiàn)DA僅批準(zhǔn)了1個(gè)PD-1類藥物，即再生元的PD-L1單抗Cemiplimab；而NMPA一共批準(zhǔn)了4個(gè)PD-1抑制劑，對(duì)于國內(nèi)臨床醫(yī)生而言，幾乎同一時(shí)間就有了4個(gè)PD-1藥物可供選擇。
2018年6月，納武利尤單抗（也就是“O藥”）率先獲得了NMPA的審批，成為首個(gè)在國內(nèi)上市的PD-1抑制劑。1個(gè)月后，帕博利珠單抗（也就是“K藥”）緊跟著獲批。兩個(gè)藥物將繼續(xù)在中國展開“OK”之爭(zhēng)?？紤]到中國患者的承受力，加之國產(chǎn)PD-1的競(jìng)爭(zhēng)，“O藥”“K藥”進(jìn)入中國都采取了較低定價(jià)策略，其定價(jià)顯著低于美國，同時(shí)輔助的贈(zèng)藥活動(dòng)可以進(jìn)一步降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
2018年的最后1個(gè)月，君實(shí)生物的特瑞普利單抗以及信達(dá)生物的信迪利單抗獲得了NMPA的批準(zhǔn)。相比于2014年納武利尤單抗獲批上市，其差距僅有4年，這也顯示出中國自主創(chuàng)新藥正在加快追趕全球的步伐。
不過，對(duì)于那些還在布局并且產(chǎn)品甚至都還沒獲得臨床批件的企業(yè)而言，PD-1過熱已經(jīng)不可避免，未來PD-1領(lǐng)域?qū)⒂胁簧儆?個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品，自主創(chuàng)新藥還有10余個(gè)處于臨床研究階段的品種。因此，如果沒有差異化的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)入該領(lǐng)域無疑將困難重重。
血小板減少癥包括原發(fā)及繼發(fā)性，其中原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是最常見的疾病類型。盡管對(duì)于多數(shù)病人，免疫球蛋白以及皮質(zhì)激素是有效的治療方案，但依然有眾多患者對(duì)這些藥物不敏感或不耐受，因此臨床也非常期待其他治療藥物。
2018年，NMPA批準(zhǔn)了艾曲泊帕，該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的口服非肽類促血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA）。實(shí)際上，該藥在2008年就獲得了FDA的批準(zhǔn)，用于ITP的治療。
2018年FDA則批準(zhǔn)了3個(gè)血小板減少癥用藥，其中兩個(gè)藥物被認(rèn)為是第二代TPO-RA，分別是鹽野義的Lusutrombopag以及多瓦制藥的Avatrombopag，其中后者已經(jīng)被復(fù)星引入中國。
而鑒于包括ITP在內(nèi)的多種血小板減少癥更主要的原因不是血小板生成不足，而是血小板被破壞，因此另一個(gè)獲批的Fostamatinib值得期待。Fostamatinib是口服Syk抑制劑，通過阻斷抗血小板自身抗體從而阻止其破壞患者血小板?？紤]到起效時(shí)間，該藥應(yīng)該主要針對(duì)慢性血小板減少癥。
單克隆抗體在腫瘤、血液及自身免疫領(lǐng)域已經(jīng)成為重要的治療藥物。此外，在一些慢性多發(fā)病領(lǐng)域，單抗的研發(fā)也比較活躍。隨著新藥獲批，高膽固醇血癥以及偏頭痛領(lǐng)域也都跨入單抗治療時(shí)代。
2018年8月，安進(jìn)的依洛尤單抗獲得NMPA的批準(zhǔn)，較其美國獲批晚了恰好3年。該藥是首個(gè)在國內(nèi)獲批的PCSK9抑制劑。面對(duì)越來越多的高血脂患者，他汀類藥物也有些力不從心，對(duì)于部分他汀類藥物效果不佳的人群，新機(jī)制藥物無疑是一個(gè)期望。PCSK9是人肝細(xì)胞中存在的一種蛋白酶，抑制PCSK9可以有效降低患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。
降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）是體內(nèi)一種活性肽，與一系列疼痛都有關(guān)系，并且CGRP也被認(rèn)為是誘發(fā)包括偏頭痛、叢集性頭痛和三叉神經(jīng)痛在內(nèi)的多種神經(jīng)相關(guān)疼痛的重要物質(zhì)，因此抑制CGRP有望改善偏頭痛的治療。偏頭痛的治療一直是臨床難點(diǎn)，曲普坦類藥物并不能可靠地減少疾病復(fù)發(fā)，甚至在中國基本就未被臨床醫(yī)生接受，而CGRP抑制劑則有望成為一個(gè)解決方案。2018年FDA一口氣批準(zhǔn)了3個(gè)單抗類CGRP抑制劑，首先獲批的是安進(jìn)的Erenumab-aooe，每月1次注射給藥可顯著降低偏頭痛發(fā)作頻次；梯瓦的Fremanezumab-vfrm可實(shí)現(xiàn)每季度給藥一次，帶來更好的依從性，同時(shí)臨床研究顯示給藥1次后偏頭痛月發(fā)作頻次從9.2次降低至5.3次。此外，2018年獲批的該類藥物還有禮來的Galcanezumab-gnlm。
對(duì)于ER+乳腺癌，最常用的依然是內(nèi)分泌藥物治療，但對(duì)于耐藥人群往往缺乏有效治療手段。不過，CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)，為患者帶來了新的機(jī)會(huì)。研究認(rèn)為，CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的擴(kuò)增。2015年，輝瑞的哌柏西利獲得FDA的批準(zhǔn)，成為首個(gè)獲批的選擇性CDK4/6抑制劑，此后Ribociclib和Abemaciclib也相繼獲批。
2018年，哌柏西利獲得NMPA的批準(zhǔn)。與來曲唑等內(nèi)分泌藥物相比，哌柏西利中位無進(jìn)展生存期可以延長(zhǎng)10個(gè)月，同時(shí)對(duì)于耐藥患者而言，哌柏西利無疑也是一個(gè)機(jī)會(huì)。
2018年，國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的抗艾藥物前沿生物的艾博衛(wèi)泰獲得了NMPA的批準(zhǔn)，該藥被定為一線藥物無效的二線藥物選擇，并且只需每周給藥1次。但考慮到需要聯(lián)合多種每日需給藥的其他藥物，故依從性提升有限。
對(duì)于艾滋病患者而言，基于恩曲他濱聯(lián)合丙酚替諾福韋（“FTC+TAF”）為主的治療方案已成為一線治療選擇。而隨著吉利德的抗艾滋病“四合一”藥物艾考恩丙替獲批，國內(nèi)艾滋病患者有了更好的治療藥物。作為目前全球最暢銷的抗艾藥物，艾考恩丙替除了包含“FTC+TAF”，還包括整合酶抑制劑艾維雷韋以及抗癌增效劑Cobicistat。
2018年，F(xiàn)DA則批準(zhǔn)了吉利德的更新一款抗艾滋病藥物Biktarvy。該藥同樣以“FTC+TAF”為基礎(chǔ)，但與“四合一”不同，該藥選擇新一代整合酶抑制劑Bictegravir。與艾維雷韋相比，Bictegravir擁有更好的抗耐藥屬性、半衰期更長(zhǎng)，同時(shí)不需要抗癌增效劑，故該藥是目前最理想的抗艾藥物之一。鑒于此，2018年一項(xiàng)市場(chǎng)分析結(jié)果預(yù)測(cè)到2024年Biktarvy將成為全球最暢銷的抗艾藥物，年銷售額達(dá)61億美元。
2018年，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了一個(gè)抗艾滋病的單克隆抗體Ibalizumab-uiyk。該藥是中國臺(tái)灣的制藥企業(yè)中裕開發(fā)的產(chǎn)品，通過結(jié)合體內(nèi)CD4免疫細(xì)胞從而阻止HIV對(duì)CD4的攻擊，對(duì)于一線藥物耐藥的患者而言，Ibalizumab-uiyk是一個(gè)新的選擇。
自1999年FDA批準(zhǔn)扎那米韋和奧司他韋后，盡管在全球范圍內(nèi)又爆發(fā)了多次大規(guī)模的流感疫情，然而一直沒有更為有效的治療藥物，對(duì)于達(dá)菲耐藥后的選擇，并未有太好的解決辦法。
不過，2018年鹽野義研發(fā)的Baloxavir marboxil將成為20年來FDA批準(zhǔn)的首個(gè)創(chuàng)新抗流感藥物。研究結(jié)果顯示，與奧司他韋相比，Baloxavir marboxil起效更快并且可以有效殺滅抗奧司他韋流感病毒，同時(shí)每日只需給藥1次。為了進(jìn)一步增強(qiáng)羅氏在流感領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，羅氏也與鹽野義達(dá)成協(xié)議，獲得Baloxavir marboxil除日本以及中國臺(tái)灣外其余市場(chǎng)的開發(fā)銷售權(quán)益。
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