2016年“限抗限輸”對注射劑影響極大，2017年2月公布的新醫(yī)保目錄對大量中藥注射劑使用進行限制，2017年10月8日中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中提到要嚴格藥品注射劑審評審批……2018年，注射劑的命運又是如何呢？
圖1：2016-2018年納入優(yōu)先審評的注射劑產(chǎn)品情況
（來源：CDE官網(wǎng)、米內(nèi)網(wǎng)整理）
據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)整理（按公示日期統(tǒng)計），2016年是實行優(yōu)先審評制度的第一年，納入的注射劑產(chǎn)品有39個（受理號56個）；2017年，各項政策趨于嚴謹，全年納入優(yōu)先審評的注射劑產(chǎn)品僅36個（受理號55個）；2018年是最近三年以來最高的記錄，納入優(yōu)先審評的注射劑產(chǎn)品有56個（受理號78個），截至2018年12月31日，獲批生產(chǎn)的有2個（受理號2個），獲批進口的有3個（受理號7個），獲批臨床的有4個（受理號5個）。
22個新藥注射劑獲優(yōu)先審評， 三大PD-1已上市
據(jù)統(tǒng)計，2018年以“具有明顯治療優(yōu)勢創(chuàng)新藥”為由成功納入優(yōu)先審評的注射劑受理號共29個，其中雷珠單抗注射液的進口仿制藥補充申請（受理號JYSB1700154）本文暫不進行分析，28個受理號涉及產(chǎn)品22個。
表1：2018年納入優(yōu)先審評的國產(chǎn)新藥審評審批情況
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
國產(chǎn)新藥上市申請方面，兩大國產(chǎn)PD-1產(chǎn)品已獲批上市，即君實生物的特瑞普利單抗注射液以及信達生物的信迪利單抗注射液。
目前，國內(nèi)PD-1市場已經(jīng)進入了四家爭鳴的局面：2018年6月15日，百時美施貴寶的O藥（Opdivo）獲批上市，正式成為國內(nèi)上市的首個PD-1免疫治療藥物；2018年7月25日，默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda）在國內(nèi)獲批上市；2018年12月17日，君實生物的特瑞普利單抗注射液獲批上市；2018年12月27日，信達生物的信迪利單抗注射液獲批上市。四大PD-1產(chǎn)品，除了百時美施貴寶的O藥外，其余三個均獲益優(yōu)先審評進入市場，而百濟神州的替雷利珠單抗注射液、恒瑞醫(yī)藥的注射用卡瑞利珠單抗也被納入了優(yōu)先審評，正在審評審批中，2019年獲批是大概率事件，業(yè)界預測接下來國內(nèi)PD-1市場將進入價格爭奪戰(zhàn)，誰將拿下桂冠，我們拭目以待。
此外，目前熱門的CAR-T療法，北京馬力喏生物科技的抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細胞注射液以及上海恒潤達生生物科技的抗人CD19T細胞注射液已獲批臨床。
表2：2018年納入優(yōu)先審評的進口新藥上市申請的審評審批情況
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
15個進口新藥上市的受理號涉及9個注射劑產(chǎn)品，其中默沙東的帕博利珠單抗注射液已經(jīng)批準進口，目前仍有三個納入優(yōu)先審評的受理號在審評審批中。
安進生物的依洛尤單抗注射液、羅氏的帕妥珠單抗注射液已在2018年獲批進口，目前兩個產(chǎn)品各有一個納入優(yōu)先審評的受理號在審評審批中。
其余6個產(chǎn)品均為原研產(chǎn)品首次在國內(nèi)申請進口上市，目前納入優(yōu)先審評的受理號均在審評審批中。
14個罕見病及兒童用注射劑，羅氏Emicizumab注射液已獲批進口
近年來，兒童用藥緊缺問題備受關(guān)注，政策層面鼓勵企業(yè)研發(fā)，但也對兒童用藥安全的監(jiān)管越發(fā)嚴格。2018年多個注射劑產(chǎn)品修改說明書，禁止兒童使用，因此最近幾年獲批的兒童用注射劑可謂少之又少。
并且，部分罕見病的發(fā)病年齡大多在兒童階段，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中也提到，支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)。2018年以“罕見病及兒童用藥”為由被納入優(yōu)先審評的注射劑產(chǎn)品受理號有21個，涉及產(chǎn)品14個。
表3：2018年納入優(yōu)先審評的罕見病及兒童用注射劑產(chǎn)品的審評審批情況
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
兩款獲批臨床的國產(chǎn)新藥注射用重組人B淋巴細胞刺激因子受體-抗體融合蛋白、注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白被納入優(yōu)先審評的理由為“罕見病”。
據(jù)悉，注射用重組人B淋巴細胞刺激因子受體-抗體融合蛋白是煙臺榮昌生物工程有限公司針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫性疾病患者的需求研究開發(fā)的一類治療用生物制品的創(chuàng)新新藥。
輔仁藥業(yè)的注射用重組人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白對人凝血因子Ⅷ缺乏導致的凝血功能障礙具有糾正作用，主要用于防治甲型血友病的出血癥狀及這類病人的手術(shù)出血治療。
2018年11月30日，國家藥監(jiān)局批準了羅氏的艾美賽珠單抗注射液（Emicizumab）的進口注冊申請，研究表明，12歲及以上的A型血友病合并凝血因子VIII抑制物患者在接受每周一次艾美賽珠單抗皮下注射預防性治療后，出血風險降低87%，零治療出血率達62.9%；12歲以下兒童患者中接受艾美賽珠單抗每周一次預防治療58 周后（范圍：17.9–92.6 周），年化出血率僅0.3%，零治療出血率達77%，沒有一名患者出現(xiàn)3 次以上的治療性出血事件。該產(chǎn)品以“罕見病及兒童用藥品”的理由被納入優(yōu)先審評，受理號類型為進口新藥臨床，最后成功獲批上市。
8個“重大專項”注射劑在審，恒瑞、齊魯、復星暗自發(fā)力
表4：2018年納入優(yōu)先審評的重大專項注射劑產(chǎn)品的審評審批情況
（來源：米內(nèi)網(wǎng)MED中國藥品審評數(shù)據(jù)庫2.0）
2018年以“重大專項”為由納入優(yōu)先審評的注射劑產(chǎn)品受理號有9個，涉及8個產(chǎn)品，目前均在審評審批中。
聚乙二醇洛塞那肽注射液是豪森藥業(yè)自主研發(fā)的長效GLP-1受體激動劑，用于治療2型糖尿病，只需每周注射1次。目前國內(nèi)獲批上市的GLP-1受體激動劑類降糖藥均為短效制劑，艾塞那肽每日2次、利拉魯肽每日1次、貝那魯肽每日3次、利司那肽每日1次。
利妥昔單抗注射液是上海復宏漢霖生物技術(shù)自主研發(fā)的大分子生物類似藥，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療。原研羅氏的利妥昔單抗注射液（商品名美羅華）在歐洲的專利保護已于2014年底到期，在美國的專利保護也于2018年到期，目前正面臨生物類似藥的沖擊。復宏漢霖的利妥昔單抗注射液有望成為羅氏美羅華的首仿藥。
齊魯制藥的重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液為羅氏貝伐珠單抗的生物類似藥。貝伐珠單抗2004年首次在美國獲批上市，最初的適應癥為晚期結(jié)直腸癌治療，經(jīng)不斷開發(fā)適應癥，逐漸成為廣泛應用于晚期癌癥治療的首個抗血管生成藥物，覆蓋結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、腎癌、腦癌與卵巢癌等。
瑞馬唑侖是一種短效GABAa受體激動劑，屬于苯二氮卓類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，由德國Paion公司開發(fā)，用于手術(shù)中的全身麻醉。恒瑞醫(yī)藥的注射用甲苯磺酸瑞馬唑侖是瑞馬唑侖的改鹽化合物，相比瑞馬唑侖具有更高的穩(wěn)定性。
目前，國內(nèi)市場的HPV疫苗均為進口產(chǎn)品，分別是GSK的二價疫苗以及默沙東的四價和九價疫苗，廈門萬泰滄海生物技術(shù)的重組人乳頭瘤病毒16/18型雙價疫苗（大腸桿菌）有望成為首支國產(chǎn)重組人乳頭瘤病毒疫苗。
HER2靶點單抗主要用于乳腺癌等HER2高表達的癌癥治療，第一個獲批的HER2類單抗是羅氏的曲妥珠單抗。三生國健藥業(yè)的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體是羅氏曲妥珠單抗的生物類似藥。
結(jié)語
2018年，一致性評價工作進入了熱火朝天的階段，截至目前過評的162個品規(guī)涉及產(chǎn)品80個，其中注射劑僅有8個（12個品規(guī)）。此外，多個大品種注射劑被要求修改說明書，可見政府層面對于注射劑的監(jiān)管越發(fā)嚴格。得益于優(yōu)先審評，高質(zhì)量的國內(nèi)創(chuàng)新產(chǎn)品、國外進口新藥加快了進入市場的步伐，填補注射劑受限后帶來的用藥空白，洗牌過后市場秩序有望變得更規(guī)范更進步。2019年又將有哪些注射劑獲益于優(yōu)先審評，米內(nèi)網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注。
