7月13日，《臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《征求意見(jiàn)稿》）掛網(wǎng)征求意見(jiàn)，旨在落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥，規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)。
藥品從研發(fā)到上市全程，臨床試驗(yàn)是證明產(chǎn)品安全、有效的最重要環(huán)節(jié)，生產(chǎn)端的質(zhì)量控制從這個(gè)時(shí)期已經(jīng)開(kāi)始。伴隨中國(guó)制藥工業(yè)融入ICH，藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)國(guó)際互認(rèn)政策落地，全球同步開(kāi)發(fā)不僅意味著加速進(jìn)口藥品進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)滿(mǎn)足臨床急需，更意味著中國(guó)本土藥企將面對(duì)更加激烈的國(guó)際化競(jìng)爭(zhēng)。
全新的產(chǎn)業(yè)升級(jí)環(huán)境，迫使臨床和注冊(cè)申報(bào)圍繞CMC （chemical， manufacturing and control，化學(xué)、制造和質(zhì)量控制）標(biāo)準(zhǔn)的理念必須趨同，臨床試驗(yàn)全程聚焦的種種風(fēng)險(xiǎn)不僅涉及GCP，也要考慮CMC。
《征求意見(jiàn)稿》分為總則、質(zhì)量管理、人員、廠(chǎng)房與設(shè)備、原輔料及包裝材料、文件、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、批放行、發(fā)運(yùn)、投訴與召回、退回與銷(xiāo)毀、附則等十三個(gè)章節(jié)，并附錄《臨床試驗(yàn)用原料藥》要求。新政策面向業(yè)內(nèi)廣泛征求意見(jiàn)，無(wú)疑將進(jìn)一步加速中國(guó)醫(yī)藥監(jiān)管體系國(guó)際接軌步伐，為國(guó)際同步申報(bào)創(chuàng)造更加便利的制度條件。
生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管?chē)?guó)際化
參照美國(guó)FDA對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量的注冊(cè)監(jiān)管要求，按照21 CFR 312.23（a）（7）定義，IND過(guò)程中的CMC（生產(chǎn)和質(zhì)量）信息十分明確，IND階段的CMC信息應(yīng)當(dāng)包括基本的原料藥、制劑、安慰劑、標(biāo)簽、環(huán)境評(píng)價(jià)等內(nèi)容。
《征求意見(jiàn)稿》開(kāi)篇便提出：本規(guī)范適用于臨床試驗(yàn)用藥物包括試驗(yàn)藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過(guò)程，以及已上市對(duì)照藥品更改包裝、標(biāo)簽等；免疫細(xì)胞個(gè)體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)后因新增適應(yīng)癥等需要重新開(kāi)展臨床試驗(yàn)的不適用本規(guī)范。體現(xiàn)出的監(jiān)管思路幾乎同美國(guó)FDA如出一轍。
某醫(yī)藥企業(yè)法規(guī)事務(wù)負(fù)責(zé)人對(duì)記者表示，臨床試驗(yàn)用藥本身的質(zhì)量毋庸置疑是監(jiān)管部門(mén)關(guān)注的重點(diǎn)，同時(shí)，安慰劑質(zhì)量同樣需要企業(yè)高度重視。“從美國(guó)FDA監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，安慰劑在Ⅰ期臨床往往用不到，但一旦推進(jìn)到Ⅱ期、Ⅲ期，安慰劑質(zhì)量同樣是監(jiān)管部門(mén)審查的重要環(huán)節(jié)。”
此次《征求意見(jiàn)稿》，針對(duì)安慰劑的質(zhì)量同樣給出明確要求：如采用安慰劑作對(duì)照，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)合格方可放行用于臨床試驗(yàn)；安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求，不得添加對(duì)試驗(yàn)藥物安全性及有效性產(chǎn)生干擾的物質(zhì)。
從藥物研發(fā)流程可以看出，兩個(gè)主要申報(bào)環(huán)節(jié)就是申報(bào)IND和申報(bào)NDA/ANDA，企業(yè)藥學(xué)研究需要做哪些準(zhǔn)備必須深入思考。不難預(yù)期，隨著臨床試驗(yàn)推進(jìn)，必要的變更不可避免，這不僅需要企業(yè)和監(jiān)管部門(mén)保持密切溝通，更要求企業(yè)需要依據(jù)不同的臨床試驗(yàn)階段來(lái)整合評(píng)估。
事實(shí)上，從Ⅰ臨床進(jìn)入Ⅱ期臨床，或從Ⅱ期臨床進(jìn)入Ⅲ期臨床，企業(yè)可能針對(duì)一些具體的實(shí)際需要變更質(zhì)量生產(chǎn)管理，按照國(guó)際慣例，這需要向監(jiān)管部門(mén)提交相關(guān)變更的合理性?！墩髑笠庖?jiàn)稿》也充分考慮到這一點(diǎn)，其提出：涉及臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)場(chǎng)地/車(chē)間、處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評(píng)估變更對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪?。
更加不可忽視的一環(huán)就是原料藥。影響藥品質(zhì)量的因素很多，原料藥純度和制劑性能是兩個(gè)最關(guān)鍵的因素，原料藥純度關(guān)乎安全性，制劑性能關(guān)乎有效性，直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。因此，工藝設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)如何能夠確保生產(chǎn)過(guò)程保證原料藥純度和制劑性能就是關(guān)鍵。
針對(duì)不同的品種，藥物在不同的臨床試驗(yàn)階段，工藝設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，必須確保生產(chǎn)過(guò)程原料藥純度和制劑性能。業(yè)內(nèi)專(zhuān)家分析認(rèn)為，早期臨床試驗(yàn)重點(diǎn)聚焦安全性，IND國(guó)際申報(bào)很多因素都可能影響監(jiān)管部門(mén)對(duì)藥物安全性的決策，比如由未知或不純成分制成的產(chǎn)品，具有已知或可能毒性風(fēng)險(xiǎn)結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，整個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃中不能保持化學(xué)穩(wěn)定的產(chǎn)品，具有提示潛在健康危害雜質(zhì)譜的產(chǎn)品等。
按照不同的臨床試驗(yàn)階段，《征求意見(jiàn)稿》對(duì)臨床試驗(yàn)用原料藥質(zhì)量明確規(guī)定：生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則及原料藥附錄的要求，建立質(zhì)量管理體系保證原料藥的質(zhì)量；臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與使用該原料藥的臨床試驗(yàn)藥物的研發(fā)階段相適應(yīng)，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制可隨著對(duì)工藝的深入理解及臨床試驗(yàn)的進(jìn)展而作必要的調(diào)整。
■編輯 陳雪薇
臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范
（征求意見(jiàn)稿）
第一章 總則
第一條 為規(guī)范臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)質(zhì)量管理，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《藥品注冊(cè)管理辦法》，制定本規(guī)范。
第二條 本規(guī)范適用于臨床試驗(yàn)用藥物包括試驗(yàn)藥物、安慰劑生產(chǎn)、質(zhì)量管理全過(guò)程，以及已上市對(duì)照藥品更改包裝、標(biāo)簽等。免疫細(xì)胞個(gè)體化治療等新興治療產(chǎn)品、已獲準(zhǔn)上市批準(zhǔn)后因新增適應(yīng)癥等需要重新開(kāi)展臨床試驗(yàn)的不適用本規(guī)范。
第三條 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則，并根據(jù)臨床試驗(yàn)期間藥物的研究特點(diǎn)，以最大限度降低生產(chǎn)環(huán)節(jié)引入的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量，保障受試者的安全。
第二章 質(zhì)量管理
第四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和相關(guān)法律法規(guī)，建立有效的質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量的所有因素，并建立完整的文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系的有效運(yùn)行。
第五條 麻醉藥品和精神藥品臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的具有身體依賴(lài)性或精神依賴(lài)性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第六條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)，當(dāng)申請(qǐng)人與臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)單位不同時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)單位的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)，并簽訂質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量符合預(yù)定的用途。
第七條 涉及臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)場(chǎng)地/車(chē)間、處方工藝、生產(chǎn)規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原材料等的所有變更，應(yīng)充分評(píng)估變更對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)，所有變更研究均須保留完整記錄，確?？勺匪菪浴?
第三章 人員
第八條 所有參與臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理的相關(guān)人員都應(yīng)具有相應(yīng)的資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格，具備執(zhí)行相應(yīng)任務(wù)的能力。負(fù)責(zé)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的負(fù)責(zé)人員不得互相兼任。
第九條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人。放行責(zé)任人承擔(dān)臨床試驗(yàn)用藥物放行的職責(zé)，確保每批臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)符合相關(guān)法規(guī)、預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并出具放行審核記錄。
第十條 放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專(zhuān)業(yè)本科學(xué)歷，具有至少五年從事藥物研發(fā)和生產(chǎn)質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并經(jīng)過(guò)與產(chǎn)品放行有關(guān)的培訓(xùn)。
對(duì)于生物制品、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類(lèi)別的臨床藥物的生產(chǎn)放行，其放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及必要的培訓(xùn)，并具有至少五年從事相關(guān)專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
臨床試驗(yàn)用藥物委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方應(yīng)當(dāng)有書(shū)面協(xié)議，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方責(zé)任，明確最終放行責(zé)任人。
第四章 廠(chǎng)房與設(shè)備
第十一條 生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥物的廠(chǎng)房和設(shè)施應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。
第十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的生產(chǎn)盡可能使用專(zhuān)用或獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；若必須與上市產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物的毒性、藥理活性與潛在致敏性有較為全面掌握，對(duì)共線(xiàn)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括對(duì)生產(chǎn)線(xiàn)原生產(chǎn)品種適用人群、受試者的風(fēng)險(xiǎn)以及共線(xiàn)產(chǎn)品藥理毒理等各因素可接受標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)，通過(guò)階段性生產(chǎn)方式，最大限度地降低生產(chǎn)過(guò)程中污染與交叉污染等風(fēng)險(xiǎn)。
第五章 原輔料及包裝材料
第十三條 有生產(chǎn)能力的申請(qǐng)人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料購(gòu)入、貯存、發(fā)放、使用的管理規(guī)程。
第十四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)所用原輔料及包裝材料應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的檢驗(yàn)或檢查，合格后方可放行使用。
第十五條 原輔料及包裝材料的使用應(yīng)當(dāng)充分考慮安全性的因素，建立相關(guān)的供應(yīng)商規(guī)程，供應(yīng)商檔案完整。
第六章 文件
第十六條 有生產(chǎn)能力的申請(qǐng)人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、中間體、半成品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，并應(yīng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識(shí)。
在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的不同階段應(yīng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行更新。更新的文件應(yīng)當(dāng)綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及藥典的要求，并可追溯以前的文件資料。
第十七條 生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人或以申請(qǐng)人名義對(duì)一定數(shù)量臨床試驗(yàn)用藥物的加工、包裝和（或）運(yùn)輸以書(shū)面形式進(jìn)行下達(dá)。生產(chǎn)訂單應(yīng)當(dāng)經(jīng)正式批準(zhǔn)，并注明產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)注明相應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案。
第十八條 產(chǎn)品檔案應(yīng)隨產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，并保證對(duì)以前版本的可追溯性。
（一）產(chǎn)品檔案應(yīng)包括但不限于以下文件：
1.藥物研究情況的概述，包括藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學(xué)特性、藥理毒理特性、臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；
2.原輔料、包裝材料、中間體、半成品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法；
3.處方和生產(chǎn)工藝；
4.中間過(guò)程控制方法；
5.標(biāo)簽復(fù)印件；
6.相關(guān)的臨床試驗(yàn)方案與隨機(jī)編碼（適用時(shí)）；
7.與合同委托方相關(guān)的技術(shù)與質(zhì)量協(xié)議（適用時(shí)）；
8.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；
9.貯存與運(yùn)輸條件；
10.臨床試驗(yàn)用藥物批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)報(bào)告；
11.臨床試驗(yàn)用中藥還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、炮制加工辦法、檢驗(yàn)報(bào)告等。
（二）產(chǎn)品檔案應(yīng)作為放行責(zé)任人評(píng)估具體批次適用性及批次放行的依據(jù)。
（三）如臨床試驗(yàn)用藥物需在不同生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行不同制備步驟的操作，可按照制備步驟在各自生產(chǎn)場(chǎng)地保存單獨(dú)的產(chǎn)品檔案。應(yīng)當(dāng)有書(shū)面協(xié)議約定不同生產(chǎn)場(chǎng)地放行責(zé)任人的職責(zé)。
第十九條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)的全過(guò)程應(yīng)當(dāng)有清晰、完整的處方和工藝規(guī)程，不同的處方應(yīng)當(dāng)有識(shí)別編號(hào)，并保證與相應(yīng)工藝規(guī)程的可追溯性。
第二十條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品檔案中的信息制定生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量控制、貯存與運(yùn)輸?shù)牟僮饕?guī)程。
第二十一條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)和包裝的批記錄應(yīng)當(dāng)足夠詳細(xì)，以利于準(zhǔn)確確定操作順序。批記錄應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)膫渥?，?dāng)操作程序發(fā)生變更時(shí)，能夠記錄變更的合理性和理由。
第二十二條 應(yīng)當(dāng)有規(guī)程明確隨機(jī)編碼的保密、分發(fā)、處理和保存的要求。
第二十三條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制所涉及的文件及記錄應(yīng)當(dāng)永久保存。
第七章 生產(chǎn)管理
第一節(jié) 生產(chǎn)
第二十四條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)最大限度地降低生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，避免不良的生產(chǎn)行為引入的安全和質(zhì)量問(wèn)題。
第二十五條 新藥工藝開(kāi)發(fā)期間，應(yīng)當(dāng)根據(jù)研發(fā)階段逐步確認(rèn)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行過(guò)程控制。隨著對(duì)藥物質(zhì)量屬性認(rèn)識(shí)的深入及生產(chǎn)過(guò)程數(shù)據(jù)的積累，建立受控的工藝參數(shù)及其可接受的范圍。
第二十六條 臨床試驗(yàn)用藥物的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝應(yīng)有符合相關(guān)技術(shù)要求的驗(yàn)證。新藥研究階段臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)工藝尚不能完全確定，應(yīng)通過(guò)更多的過(guò)程監(jiān)控和測(cè)試來(lái)彌補(bǔ)驗(yàn)證的不足。
對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，滅菌或無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)與上市藥品的驗(yàn)證要求一致。對(duì)于生物體來(lái)源的藥物，應(yīng)當(dāng)對(duì)病毒滅活/去除及其他生物雜質(zhì)進(jìn)行確證，來(lái)保證其安全性。
第二十七條 臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)能確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。
第二節(jié) 對(duì)照藥品
第二十八條 如采用上市藥品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)采取措施確保對(duì)照藥品的質(zhì)量和包裝完好性。因設(shè)盲需要改變對(duì)照藥品包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明改變未對(duì)原產(chǎn)品的質(zhì)量特性產(chǎn)生顯著影響。
第二十九條 因設(shè)盲需要，使用不同的包裝材料重新包裝對(duì)照藥品時(shí)，使用期限不能長(zhǎng)于原包裝的效期。新包裝材料的性能原則上不低于原包裝材料。
盲法試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品使用期限不一致的時(shí)候，應(yīng)當(dāng)以較近的使用期限為準(zhǔn)。
第三十條 如采用安慰劑作對(duì)照，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)合格方可放行用于臨床試驗(yàn)。安慰劑生產(chǎn)所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求，不得添加對(duì)試驗(yàn)藥物安全性及有效性產(chǎn)生干擾的物質(zhì)。
第三節(jié) 包裝、貼簽
第三十一條 臨床試驗(yàn)用藥物通常以獨(dú)立包裝的方式提供給臨床試驗(yàn)中的每個(gè)受試者。應(yīng)當(dāng)在包裝操作開(kāi)始前確定包裝單位數(shù)量，包括質(zhì)量檢驗(yàn)與留樣所必需的數(shù)量。為保證產(chǎn)品在每一階段的數(shù)量正確無(wú)誤，應(yīng)當(dāng)做好物料平衡計(jì)算。
第三十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的包裝應(yīng)當(dāng)能預(yù)防其在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中發(fā)生變質(zhì)、污染和損壞，任何的開(kāi)啟或更改外包裝的行為都應(yīng)當(dāng)能被識(shí)別。
第三十三條 如果不是一種必需的生產(chǎn)組織方式，試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品不得同時(shí)包裝。若因臨床試驗(yàn)需要，需在同一包裝線(xiàn)上同時(shí)包裝試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品時(shí)，應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的操作規(guī)程、特殊設(shè)備，并對(duì)相關(guān)操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。
第三十四條 具有相同外包裝的設(shè)盲產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)的措施防止貼錯(cuò)標(biāo)簽，例如，標(biāo)簽數(shù)量平衡、清場(chǎng)、由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員進(jìn)行中間過(guò)程控制檢查等。
設(shè)有對(duì)照組的盲法臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注防止試驗(yàn)組藥物和對(duì)照組藥品或安慰劑出現(xiàn)系統(tǒng)性標(biāo)簽貼錯(cuò)。
第三十五條 臨床試驗(yàn)用藥物的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)以開(kāi)展臨床試驗(yàn)所在國(guó)家和地區(qū)的官方語(yǔ)言印刷。一般來(lái)說(shuō)，標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)包含下列內(nèi)容：
（一）臨床試驗(yàn)用藥物的名稱(chēng)、規(guī)格等（盲法試驗(yàn)注意標(biāo)簽信息不能引起破盲）；
（二）生產(chǎn)批號(hào)或者藥物隨機(jī)編碼（盲法試驗(yàn)可只印刷藥物隨機(jī)編碼）；
?。ㄈ┭芯糠桨妇幪?hào)或其他與其所適用臨床試驗(yàn)唯一對(duì)應(yīng)的代碼；
（四）使用期限，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）表示；
?。ㄎ澹皟H用于臨床試驗(yàn)”字樣或類(lèi)似說(shuō)明；
?。┯梅ㄕf(shuō)明（可附使用說(shuō)明書(shū)或其他提供給受試者的書(shū)面說(shuō)明，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案要求）；
（七）貯存條件；
?。ò耍┤缭撍幬镌试S受試者帶回家使用，須標(biāo)有“遠(yuǎn)離兒童接觸”字樣。
第三十六條 一般內(nèi)外包裝盒上都應(yīng)當(dāng)包含本規(guī)范第三十五條中全部標(biāo)簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝尺寸過(guò)小無(wú)法全部標(biāo)明上述內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)注本規(guī)范第三十五條中標(biāo)簽內(nèi)容的（一）—（五）項(xiàng)。
第三十七條 如需變更使用期限，臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽。附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的使用期限，并重復(fù)標(biāo)注原批號(hào)。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不能覆蓋原批號(hào)或者藥物隨機(jī)編碼。
粘貼附加標(biāo)簽操作須由經(jīng)申請(qǐng)人培訓(xùn)并批準(zhǔn)的人員完成，操作現(xiàn)場(chǎng)需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的操作規(guī)程要求。
粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)文件與批記錄中正確記錄并確?？勺匪荨?
第三十八條 應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)方案要求的盲法設(shè)計(jì)，對(duì)試驗(yàn)藥物、外包裝的外觀(guān)相似性和其他特征的相似性進(jìn)行檢查。
第八章 質(zhì)量控制
第三十九條 質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品檔案來(lái)實(shí)施。每個(gè)批次的臨床試驗(yàn)用藥物均須檢驗(yàn)，以保證符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
第四十條 每批臨床試驗(yàn)用藥物均應(yīng)當(dāng)留樣：
（一）留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品、安慰劑的最小包裝，留樣數(shù)量一般至少能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成三次全檢，以備必要時(shí)重新進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。如對(duì)照藥品更改包裝的，應(yīng)對(duì)原最小包裝以及更改包裝后的最小包裝分別留樣。
（二）留樣還應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的產(chǎn)品，至少保存一個(gè)完整包裝，以備必要時(shí)核對(duì)產(chǎn)品的身份。
（三）留樣時(shí)間為相關(guān)的臨床試驗(yàn)完成或終止后五年，或者相關(guān)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)或終止后兩年，取較長(zhǎng)時(shí)間。
第四十一條 應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥物的穩(wěn)定性考察方案，用于穩(wěn)定性考察的樣品包裝應(yīng)與臨床試驗(yàn)用樣品一致，樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯存條件。穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能支持臨床試驗(yàn)用藥時(shí)間。
第九章 批放行
第四十二條 臨床試驗(yàn)用藥物的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：
（一）在批準(zhǔn)放行前，放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對(duì)每批臨床試驗(yàn)用藥物進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其符合有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求，并確認(rèn)以下各項(xiàng)內(nèi)容：
1.批記錄，包括確認(rèn)是否符合產(chǎn)品檔案、生產(chǎn)訂單、生產(chǎn)處方和工藝及隨機(jī)編碼的記錄，中間過(guò)程檢驗(yàn)報(bào)告。這些記錄應(yīng)當(dāng)包含所有偏差或計(jì)劃內(nèi)變更、后續(xù)完成的檢查與檢驗(yàn)，以及根據(jù)質(zhì)量體系要求由經(jīng)批準(zhǔn)的人員完成的操作與簽名。
2.生產(chǎn)條件。
3.設(shè)施、工藝與方法的驗(yàn)證狀態(tài)。
4.成品檢驗(yàn)。
5.對(duì)照藥品或安慰劑的有關(guān)分析或檢驗(yàn)結(jié)果。
6.穩(wěn)定性考察報(bào)告。
7.貯存與運(yùn)輸條件的檢查與確認(rèn)。
8.生產(chǎn)單位質(zhì)量體系的審計(jì)報(bào)告。
9.對(duì)照藥品合法來(lái)源證明。
10.疫苗類(lèi)制品、血液制品、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，還應(yīng)當(dāng)按要求獲得監(jiān)管部門(mén)指定的藥品檢驗(yàn)所質(zhì)量檢測(cè)報(bào)告。
11.其他與該批臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量相關(guān)的因素。
（二）臨床試驗(yàn)用藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不批準(zhǔn)放行或其他決定，均應(yīng)當(dāng)由放行責(zé)任人簽名。
（三）對(duì)批準(zhǔn)放行的臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)出具放行報(bào)告，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括符合本規(guī)范要求的聲明。
第十章 發(fā)運(yùn)
第四十三條 申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)用藥物發(fā)運(yùn)之前至少應(yīng)當(dāng)確認(rèn)以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：
（一）放行報(bào)告。
（二）已符合啟動(dòng)臨床試驗(yàn)所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門(mén)的批準(zhǔn)或同意。
第四十四條 臨床試驗(yàn)用藥物的發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)發(fā)運(yùn)指令及具體要求進(jìn)行。
第四十五條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥物的包裝、質(zhì)量特性和貯存要求，選擇適宜的運(yùn)送方式，采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染等問(wèn)題。
第四十六條 臨床試驗(yàn)用藥物的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)至少附有放行報(bào)告、運(yùn)送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員用的確認(rèn)接收單。盲法試驗(yàn)的項(xiàng)目還應(yīng)當(dāng)提供緊急狀態(tài)下的揭盲方法。
第四十七條 臨床試驗(yàn)用藥物的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)保留完整的書(shū)面記錄，至少應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物名稱(chēng)或代碼（注意雙盲試驗(yàn)不應(yīng)該破壞盲態(tài)要求）、劑型、規(guī)格、批號(hào)或藥物編碼、數(shù)量、生產(chǎn)日期、使用期限、生產(chǎn)廠(chǎng)家、貯存要求、以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運(yùn)日期、運(yùn)輸方式、過(guò)程中的溫度監(jiān)控措施等，如委托運(yùn)輸，還應(yīng)當(dāng)包括承運(yùn)單位的信息。
第四十八條 應(yīng)當(dāng)盡量避免臨床試驗(yàn)用藥物從一個(gè)試驗(yàn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移至另一場(chǎng)地。如確有必要，應(yīng)當(dāng)按已批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行。經(jīng)對(duì)原試驗(yàn)場(chǎng)地的試驗(yàn)監(jiān)查報(bào)告與貯存條件記錄進(jìn)行評(píng)估，并得到放行責(zé)任人的書(shū)面同意后，方可轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移過(guò)程應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)的記錄，相關(guān)要求參照第四十七條，確保轉(zhuǎn)移過(guò)程的可追溯性。
第十一章 投訴與召回
第四十九條 對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物質(zhì)量問(wèn)題引起的投訴，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同調(diào)查，評(píng)估對(duì)臨床試驗(yàn)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)及受試者的潛在影響。放行責(zé)任人及臨床試驗(yàn)相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)當(dāng)參與調(diào)查。調(diào)查和處理過(guò)程應(yīng)當(dāng)有記錄。
第五十條 需要召回臨床試驗(yàn)用藥物時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗(yàn)用藥物召回過(guò)程中應(yīng)當(dāng)履行相應(yīng)的職責(zé)。
當(dāng)對(duì)照藥品或其他治療藥品的供應(yīng)商啟動(dòng)藥品召回時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)確保第一時(shí)間獲得召回信息，如涉及產(chǎn)品質(zhì)量和安全性問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)及時(shí)召回所有已發(fā)出的藥品。
第十二章 退回與銷(xiāo)毀
第五十一條 申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗(yàn)用藥物的退回流程。退回應(yīng)當(dāng)有記錄。退回的臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識(shí)，并貯存在受控、專(zhuān)用的區(qū)域。
第五十二條 申請(qǐng)人負(fù)責(zé)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥物進(jìn)行銷(xiāo)毀。如授權(quán)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或第三方進(jìn)行銷(xiāo)毀，應(yīng)當(dāng)有書(shū)面授權(quán)。
第五十三條 銷(xiāo)毀應(yīng)當(dāng)有完整記錄，包括銷(xiāo)毀原因、銷(xiāo)毀時(shí)間、銷(xiāo)毀所涉及的批號(hào)和/或藥物隨機(jī)編號(hào)、實(shí)際銷(xiāo)毀數(shù)量等信息。銷(xiāo)毀記錄由申請(qǐng)人保存。
第十三章 附則
第五十四條 本規(guī)范下列術(shù)語(yǔ)的含義是：
（一）放行責(zé)任人。指具有一定的專(zhuān)業(yè)資歷和藥物研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，承擔(dān)每批臨床試驗(yàn)用藥物放行責(zé)任的人員。
（二）產(chǎn)品檔案。包括臨床試驗(yàn)用藥物研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、批放行及發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)的一組文件和記錄。
?。ㄈ┥a(chǎn)訂單。指要求加工、包裝和/或發(fā)運(yùn)一定數(shù)量的臨床試驗(yàn)用藥物的指令。
?。ㄋ模╇S機(jī)編碼。通過(guò)隨機(jī)分組確定，列出了每個(gè)受試者被分配治療方案的代碼表。
第五十五條 本規(guī)范為臨床試驗(yàn)用藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求，上市藥品不適用本規(guī)范。對(duì)臨床試驗(yàn)用原料藥的要求，以附錄方式另行制定。
第五十六條 本規(guī)范自發(fā)布之日起開(kāi)始實(shí)施。
附錄
臨床試驗(yàn)用原料藥
第一章 原則
第一條 臨床試驗(yàn)用原料藥是指用于臨床試驗(yàn)藥物制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)。本附錄適用于未在已上市藥品制劑中使用的原料藥的生產(chǎn)。
第二條 臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的通用原則及原料藥附錄的要求，并建立質(zhì)量管理體系保證原料藥的質(zhì)量。
第三條 臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)與使用該原料藥的臨床試驗(yàn)藥物的研發(fā)階段相適應(yīng)。其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制可隨著對(duì)工藝的深入理解及臨床試驗(yàn)的進(jìn)展而作必要的調(diào)整。
第二章 質(zhì)量管理
第四條 有生產(chǎn)能力的申請(qǐng)人或者受托生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)建立規(guī)程，保證每批臨床試驗(yàn)用原料藥均有適當(dāng)?shù)娜藛T對(duì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行評(píng)估。
第五條 應(yīng)當(dāng)設(shè)置獨(dú)立的質(zhì)量部門(mén)，或至少配備獨(dú)立于生產(chǎn)人員之外的質(zhì)量控制人員，負(fù)責(zé)每批臨床試驗(yàn)用原料藥的放行。
第六條 生產(chǎn)單位應(yīng)當(dāng)建立包括原材料、包裝材料、中間體和原料藥成品的質(zhì)量控制系統(tǒng)，以保證符合既定的用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
生產(chǎn)麻醉藥品和精神藥品臨床試驗(yàn)用原料藥的，應(yīng)當(dāng)建立有效的安全管理體系，以防止麻醉藥品、精神藥品及其生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的具有身體依賴(lài)性或精神依賴(lài)性的中間產(chǎn)品或副產(chǎn)物、衍生物等丟失或流入非法渠道。
第七條 應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝和質(zhì)量方面的偏差情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并有相應(yīng)記錄。
第八條 對(duì)臨床試驗(yàn)用原料藥生產(chǎn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或檢驗(yàn)方法所做的所有變更均應(yīng)當(dāng)有記錄，對(duì)變更產(chǎn)生的影響做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)估。
第九條 臨床試驗(yàn)用原料藥的標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)明“臨床試驗(yàn)用原料藥”字樣。
第三章 設(shè)施與設(shè)備
第十條 臨床試驗(yàn)用原料藥生產(chǎn)所用的設(shè)施設(shè)備（包括使用小型設(shè)施或?qū)嶒?yàn)室），應(yīng)當(dāng)有規(guī)程確保其經(jīng)過(guò)必要的校準(zhǔn)、清潔，以符合預(yù)定用途。
第十一條 應(yīng)當(dāng)有明確的生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程，以確保最大限度降低各種物料處理過(guò)程中污染、交叉污染和混淆差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。
第四章 原材料的控制
第十二條 用于生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用原料藥的原材料應(yīng)當(dāng)通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估。對(duì)于難以自檢的非關(guān)鍵性原材料可憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接收，并至少進(jìn)行鑒別測(cè)試。對(duì)于有害或有劇毒的原材料，可憑供應(yīng)商的分析報(bào)告接收，并說(shuō)明理由。
第五章 生產(chǎn)
第十三條 臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)使用批生產(chǎn)記錄或其他受控的方式記錄。記錄應(yīng)當(dāng)包括原材料和設(shè)備的使用情況、生產(chǎn)過(guò)程、觀(guān)察結(jié)果等內(nèi)容。
第十四條 臨床試驗(yàn)用原料藥包裝所選用的容器、密封系統(tǒng)、貯存條件應(yīng)當(dāng)能有效保證產(chǎn)品在貯存期間的質(zhì)量。
第十五條 早期臨床試驗(yàn)用原料藥的生產(chǎn)與商業(yè)化生產(chǎn)相比，生產(chǎn)收率不確定，產(chǎn)量波動(dòng)大，在確保產(chǎn)品質(zhì)量均一穩(wěn)定的情況下，可以不要求對(duì)產(chǎn)量的變化進(jìn)行調(diào)查。
第六章 質(zhì)量控制
第十六條 臨床試驗(yàn)用原料藥檢驗(yàn)方法的建立應(yīng)當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)，并經(jīng)必要的確認(rèn)或驗(yàn)證。
第十七條 應(yīng)當(dāng)建立留樣規(guī)程，確保每個(gè)批次的臨床試驗(yàn)用原料藥的留樣至少滿(mǎn)足當(dāng)時(shí)的檢驗(yàn)方法所需的三次全檢量。留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)藥物制劑的留樣時(shí)間。
第十八條 應(yīng)當(dāng)制定適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察計(jì)劃，樣品經(jīng)穩(wěn)定性考察后確定合適的貯藏條件，其檢驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)能有效支持該原料藥用于制劑生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量要求。
第十九條 應(yīng)當(dāng)收集穩(wěn)定性數(shù)據(jù)用于建立臨床試驗(yàn)用原料藥的有效期，并規(guī)定復(fù)驗(yàn)期或何種情況下需要復(fù)驗(yàn)。
第七章 文件
第二十條 應(yīng)當(dāng)建立文件系統(tǒng)，確保臨床試驗(yàn)用原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)中獲得的各種信息資料記錄歸檔并可追溯。
第二十一條 臨床試驗(yàn)用原料藥分析方法的開(kāi)發(fā)和試驗(yàn)資料應(yīng)當(dāng)有記錄并可追溯。
第二十二條 臨床試驗(yàn)用原料藥研發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的文件和記錄應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保存。
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